曲美他嗪对冠心病患者行非心脏手术的心脏保护作用
摘要
伴随冠心病的发病率增高，这些患者接受非心脏手术的心脏危险性
也随之增高。一些调查显示，围术期发生心肌梗死或再梗死恶性心律失常严重的心力衰竭的比例超过5.5％ ，此类患者非心脏手术后 1 周，
24％-41％出现心肌缺血，若发生再梗死其死亡率达 50％-83％。准确的术前评估，充分的术前准备则有利于减少围术期心血管事件的发生。国内外普遍研究证实，β受体阻断药可以改善老年冠心病患者手术的预后。但在新出版的《非心脏手术围术期使用 β 受体阻滞剂的新指南》中，则指出围术期患者并不是都适用 β 受体阻滞剂。研究表明，曲美他嗪(Trimetazidine，TMZ)通过改变心肌细胞的有氧 代谢途径，提高三磷酸腺苷(ATP)生成的效率，和保护线粒体的结构和功能，，直接在细胞水平发挥保护作用，提高心肌细胞对缺氧的耐受性，而不影响血流动力学，无显著的负性肌力 和血管扩张作用。多年以来对于曲美他嗪的心肌保护作用的研究集中于缺血性心脏病及介入治疗的观察，对于 冠心病患者手术前的应用尚未有报道。本研究就冠心病患者手术前应用曲美他嗪来观察其对心肌的保护作用，可能对于冠心病、心肌缺血具有未病先防的作用。
二、立论依据
随着外科手术技术的发展，临床上冠心病患者非心脏手术的适应证愈来愈广。目前冠心病患者所接受的手术种类以腹部、泌尿、骨科手术居多，特别是急症、大手术、手术失血多，其麻醉风险更大，造成围手术期心血管事件的发生率普遍升高。一般健康的患者，非心脏手术后，心血管事件的发生率<1%，有心血管危险因素的患者的发生率是 3-19%[1]，为了降低老年冠心病患者围手术期心血管事件的发生率，外科，心内科及麻醉医生必需明确以下的问题：如何评价老年冠心病患者接受非心脏手术的风险? 是否需要进行进一步的心血管系统的检查和处理? 如何有效降低老年冠心病患者的手术风险? 只有认识到围术期造成老年冠心病患者心血管风险的多种因素，运用新技术、新理念在手术前做出全面评估并实施积极有效的治疗，才能有效降低老年冠心病患者非心脏手术的并发症和病死率。 预防性应用 β-受体阻滞剂可降低行非心脏手术病人的心脏相关性并发症的危险，已成为定论。大量的研究证实，β1 受体阻断药可以改善老年冠心病患者手术 的预后[2-13]。术前服用阿替洛尔的患者，围术期心因性死亡率下降 8 %，心肌缺血 发生率下降 15 %[14]。β1 受体阻断药应用通常开始于手术前数天, 持续至术后一个星期，剂量调整参照静息心率数值，通常维持心率为 60-70 次/分。使用 β1 受体阻可以改善老年缺血性心脏病患者手术预后的原因，一方面认为是通过减慢心率从而降低了心肌氧耗；另一方面认为是通过减慢心率从而延长心脏舒张期，改善了心脏的舒张顺应性。另有研究表明，他丁类药物可起到稳定斑块的作用，可能减少 因术中血流动力学不稳定引起的斑块脱落，减少术中、术后的心血管意外[15]。尽管β 受体阻滞剂有着很好的临床效应。但其作用在术前缺血评估(POISE)和荷兰应用负荷超声心动图评价心脏危险 (DECREASE Ⅳ 一 ) Ⅳ 两大临床研究中得出了相反的结论。美国心脏病学会(ACC)和心脏协会(AHA)近公布了《非心脏手术患者围术期 使用 β 受体阻滞剂的新指南》[16]中，指出围术期患者并不是都能从使用 β 受体阻滞 剂中获益。Stevens 等[27]对围术期应用β-受体阻滞剂的随机对照试验结果进行了荟萃分析，结果显示术中和术后缺血事件、非致死性心梗以及心源性死亡明显降低，然而在剔除了 Poldermans 的数据后，围术期 β 受体阻滞剂对术后心梗和心源性死亡的作用不再明显。由此，老年冠心病患者术前 β 受体阻滞剂应用限度还需进一步验证。既往有关心脏保护作用机制的研究已经从心肌能量代，细胞结构、生物活性物质、氧自由基、心肌酶谱以及神经中枢机制等方面进行 了广泛深入的探讨[18-21而对冠心病患者非心脏手术的心脏保护作用，目前研究较少，仅停留在β 受体阻滞 剂和他汀类药物基础上。曲美他嗪是一种新的优化心肌代谢的药物，它可以在不增加心肌供氧的前提下通过改变心肌细胞的有氧代谢途径，提高对氧的利用效率，优化心肌细胞的能量代谢，减轻细胞内酸中毒、钙超载，保护线粒体功能，在细胞水平发挥保护作用，使心肌缺血症状得以缓解，却不对血流动力学产生任何负面影响。同时曲美他嚷可减少自由基及内皮索的释放．改善冠心病患者的血管内皮功能，减少心肌细胞的凋亡及损伤所致的心肌重构和心功能减退。与传统抗缺血药物相比不受供氧和需氧的影响，对手术操作过程中的心肌缺血有保护作用。国外Kural等研究提示曲美他嗪可通过优化心肌能量代谢、抑制自由基的生成，抑制体内的炎性反应而保护心肌。国内周玉杰等其他多个研究结果表明，术前加用曲美他嗪治疗后，对冠脉介入手术及冠脉搭桥手术，利于增加缺血及衰竭心脏的收缩力，提高心排血量，降低外周血BNP和TNI等水平减轻炎症反应对减少冠心病患者围手术期的心肌损伤是有一定意义的。综上所述，冠心病患者术前应用曲美他嗪安全有效，可能对心肌有一定的保护作用为冠心病患者行非心脏手术降低围手术期急性心脏事件提供新的思路，更为曲美他嗪在临床的心肌保护推广应用提供更多的科学依据。
（包括项目的研究意义、国内外研究现状分析，请附主要参考文献及出处）
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三、研究内容及研究方案
1.研究目标、研究内容和拟解决的关键问题；
2.拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、统计学方法；
3.研究计划及预期研究成果
目的：提供术前评估及处理降低冠心病患者行非心脏手术的围手术期急性心脏事件达到心脏保护降低外科手术并发症的目的。
观察：冠心病患者行非心脏手术术前给予曲美他嗪只少三天，观察其外周血中B型钠尿肽(BNP)和心肌肌钙蛋白I(cTnI)及超敏C反应蛋白在围手术期的变化情况及术后1个月心脏事件研究其在外科的临床应用价值，并探讨曲美他嗪预处理对心肌的保护效果。
方法：将103例择期行外科手术的冠心病患者按随机数字表法分为曲美他嗪组(52例)和对照组(5l例)。分别于术前至少3天给予曲美他嗪，并于术前及术后24 h时检测外周血BNP和cTnI水平及超敏C反应蛋白。期待结果曲美他嗪组术后24 h上述指标均低于对照组；并曲美他嗪组术后随访1月希望发现心脏事件，包括术后心绞痛、心肌缺血、心衰严重心律失常的发生率以及心肌梗死、心源性死亡的发生率下降，证实曲美他嗪对冠心病患者有围手术期的心脏保护作用。
入选标准：选择2014年10 月到2015 年12 月在天津人民医院住院，择期实施手术的冠心病患者100余例，年龄≧40 岁。入选试验对象在实验前告知研究内容及相关可能的风险，事先征得患者及其家属的同意并签署知情同意书。记录患者一般资料（年龄、性别、体重）、既往病史、心电图监测、超声心脏彩超监测。
1）纳入标准
年龄≧40 岁的冠心病患者，心功能Ⅱ～Ⅲ级(NYHA 标准)
择期拟行全麻下行肝胆外科、消化外科、泌尿外科及妇科骨科及关节科的手术患者；
愿意签署知情同意书者。
2）排除标准
年龄<40 岁患者；
急诊、低危、拟行心脏手术患者；
合并先天性心脏病、风湿性心脏病、肺心病患者、心肌病；
智力障碍、精神障碍、意识障碍不能合作者；
拒绝加入试验研究者。
统计学处理：用SPSS 17．0和PRISM4．0软件进行统计分析。数据以i士s表示，进行正态性检验，符合正态分布的组间比较用f检验或方差分析，不符合正态分布的组间比较用非参数检验方法。以P<0．05为差异具有统计学意义。
可行性分析：曲美他嗪是一种新的优化心肌代谢的药物，它可以在不增加心肌供氧的前提下，通过改变心肌细胞的有氧代谢途径，提高对氧的利用效率，优化心肌细胞的能量代谢，减轻细胞内酸中毒、钙超载，保护线粒体功能，在细胞水平发挥保护作用，使心肌缺血症状得以缓解，却不对血流动力学产生任何负面影响。同时曲美他嚷可减少自由基及内皮索的释放．改善冠心病患者的血管内皮功能，减少心肌细胞的凋亡及损伤所致的心肌重构和心功能减退。与传统抗缺血药物相比不受供氧和需氧的影响，对手术操作过程中的心肌缺血有保护作用。国外Kural等研究提示曲美他嗪可通过优化心肌能量代谢、抑制自由基的生成，抑制体内的炎性反应而保护心肌。国内周玉杰等其他多个研究结果表明，术前加用曲美他嗪治疗后，对冠脉介入手术及冠脉搭桥手术，利于增加缺血及衰竭心脏的收缩力，提高心排血量，降低外周血BNP和TNI等水平减轻炎症反应对减少冠心病患者围手术期的心肌损伤是有一定意义的。综上所述，冠心病患者术前应用曲美他嗪安全有效，可能对心肌有一定的保护作用为冠心病患者行非心脏手术降低围手术期急性心脏事件提供新的思路，更为曲美他嗪在临床的心肌保护推广应用提供更多的科学依据。
四、研究基础
（申请者与本项目有关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩，申请者已具备的实验条件、尚缺少的实验条件和拟解决的途径）
天津人民医院心脏中心前身为天津市第二中心医院心脏科，成立于二十世纪九十年代，系国内目前专门从事心血管疾病治疗的科室之一，一直处于我市领先地位。医教研工作全发展。心脏病诊疗中心的医护队伍，目前科室共有床位100张，医师27名，教授3名，副教授5名，主任医师3名，副主任医师7名。博士研究生1名，硕士研究生20名。每年完成心血管手术千余例。心脏中心与美国麻省总医院、日本TOYOHASHI心脏中心等国内外多家医学院保持着密切合作关系。承担者天津市住院医师规范化培训教育基地工作，并承担者多家医科大学医学生的见习、实习工作。项目负责人李琦系心脏病诊疗中心主要负责人之一，从事临床工作20年，承担国内著名杂志的特约审稿人、编委等职。特别在曲美他嗪临床应用上经验丰富，与外科麻醉科合作密切，多次完成多学科研究成果。先后多次在中华系列及国内外核心期刊上发表关于 曲美他嗪专业论文。　成为施维亚公司曲美他嗪方面的专业讲者。　人民医院为三级甲等医院，年手术例数2万余例，具有丰富的外科手术资源，对围手术期的保护需求量极大。目前学部拥有价值1500余万元的各种先进仪器设备129台，全面满足了临床检验和科研工作的需求。学部现已开展的临床检验项目为559项，这为临床疾病的确诊和科研提供更可靠的实验室依据。目前尚缺少批量检测B型钠尿肽(BNP)和心肌肌钙蛋白I(cTnI)及超敏C反应蛋白的能力，可以通过保存血样，购买相应试剂盒批量检测。并通过建立相应的奖励机制鼓励外科入选病例并顺利完成医嘱开立及术后随访。