曲美他嗪改善冠状动脉旁路移植术后患者心脏功能和运动耐量的研究
摘要
冠状动脉旁路移植术（CABG）在改善冠心病患者心肌供血的同时也可能导致围手术期心肌损伤，从而降低CABG带来的心脏获益。曲美他嗪除改善心肌能量代谢外，还可以改善内皮功能、抑制氧化应激和炎症反应，提示可能对改善CABG患者的心肌缺血和心肌损伤有益。本研究拟入选行CABG的患者，探讨在常规治疗的基础上，加用曲美他嗪是否能降低围手术期心肌损伤，并改善心脏收缩和舒张功能、减少心绞痛发作、提高运动耐量，并进一步探讨其作用机制。如果本研究能够证实曲美他嗪可以降低CABG围手术期心肌损伤，改善心功能并提高运动耐量，将为CABG围手术期心肌损伤提供更多的解决方法，并为CABG患者应用该药物改善预后提供更多的试验证据。
二、立论依据
冠心病（Coronary artery disease，CAD）是严重威胁人类健康的疾病。冠状动脉旁路移植（Coronary artery bypass grafting，CABG）可显著降低患者病死率，改善长期预后。然而有部分患者在接受CABG术中出现心肌损伤，导致心肌梗死、心力衰竭的发生增加，进而导致患者近期、中期和长期死亡率增加[1,2]。
目前认为CABG术中心肌损伤的发生机制比较复杂，与内皮功能障碍、炎症反应和再灌注损伤带来的氧自由基过度生成等有关[2]。如何降低CABG术后的心肌损伤，以更好地改善心脏功能，提高患者生活质量，降低患者近期和远期死亡率，一直是研究的热点之一。曲美他嗪是有明确改善心肌能量代谢作用的药物，其作用机制主要是通过抑制脂肪酸β-氧化中最后一个酶——长链3-酮酰辅酶A硫解酶（LC3-KAT），进而减少游离脂肪酸的氧化，增强葡萄糖氧化，减少乳酸堆积，纠正细胞内酸中毒，降低心肌耗氧，从而优化心肌细胞的能量代谢和改善心脏功能[3]。此外，有多项研究显示曲美他嗪有改善内皮功能、促进内皮祖细胞的增殖、迁移，抑制氧化应激，抑制炎症反应和抗心肌纤维化等[4-6]。国外有小规模研究显示， CABG术前12-15天开始使用曲美他嗪至术后5-8天，相对于安慰剂可以显著减少CABG术中心肌损伤[7]。另有一项俄罗斯的研究显示，曲美他嗪从术前两周持续使用至术后3年，除明显减少CABG术中心肌损伤外，可以减少术后心绞痛复发[2]。那么，曲美他嗪是否能通过这些作用降低CABG术中心肌损伤，进而改善心脏收缩和舒张功能，从而提高患者运动耐量，目前尚未有研究报道。
本研究拟入选行CABG的患者，探讨在常规治疗的基础上，加用曲美他嗪能否降低围手术期心肌损伤，并改善心脏功能、减少心绞痛发作，进而提高运动耐量。并进一步探讨曲美他嗪改善CABG患者预后的作用机制。
参考文献：
1.Domanski MJ1, Mahaffey K, Hasselblad V, et al. Association of myocardial enzyme elevation and survival following coronary artery bypass graft surgery. JAMA. 2011；305（6）：585~591.
2.Martins GF, Siqueira Filho AG, Santos JB, et al. Trimetazidine on ischemic injury and reperfusion in coronary artery bypass grafting.Arq Bras Cardiol. 2011 ;97(3):209-16.
3.Paul F. Kantor, Arnaud Lucien, Raymond Kozak，et al. The Antianginal Drug Trimetazidine Shifts Cardiac Energy Metabolism From Fatty Acid Oxidation to Glucose Oxidation by Inhibiting Mitochondrial Long-Chain 3-Ketoacyl Coenzyme A Thiolase. Circulation Research.2000;86:580-588.
4.Lucilla D. Monti, Sonia Allibardi, Pier Marco Piatti, et al.Triglycerides impair postischemic recovery in isolated hearts: roles of endothelin-1 and trimetazidine. Am J Physiol Heart Circ Physiol.2001;281:H1122-H1130.
5.Xuehui Liu, Yingli Gai, Fei Liu, et al.Trimetazidine inhibits pressure overload-induced cardiac fibrosis through NADPH oxidase–ROS–CTGF pathway.Cardiovascular Research.2010;88:150–158.
6.Park KH, Park DW, Kim MK,et al. Effects of Sheath Injury and Trimetazidine on Endothelial Dysfunction of Radial Artery after Transradial Catheterization. J Interv Cardiol. 2012;25(4):411-417.
7.Lopatin luM，Dronova EP. Clinical-pharmacoeconomic aspects of trimetazidine modified release use in patients with ischemic heart disease undergoing coronary artery bypass grafting.Kardiologiia,2009;49(2):15-21.
三、研究内容及研究方案
1.研究目标、研究内容和拟解决的关键问题：
1.1研究目标：
1）明确曲美他嗪降低CABG术中心肌损伤的作用；
2）明确曲美他嗪改善左心室收缩和舒张功能，提高运动耐量的作用；
3）进一步探讨曲美他嗪降低CABG术中心肌损伤，改善CABG术后心脏功能和提高运动耐量的作用机制。
1.2研究内容：
本研究为单中心、随机、对照、前瞻性研究。入选拟行CABG术的患者100例，于CABG术前7-14天在常规药物治疗的基础上，随机分为曲美他嗪组（曲美他嗪20mg每日三次口服）和对照组（不予曲美他嗪口服），共治疗3个月。
1）CABG术前、术后6、12、24、48小时测定CK-MB、hs-cTnT和NTpro-BNP水平的变化。
2）于曲美他嗪治疗前和治疗3个月通过超声心动图比较左心室收缩和舒张功能变化。
3）于治疗3个月行心肺运动试验，评价运动耐量差异。
4）于治疗前和CABG术后1天及治疗后3个月测定外周血内皮祖细胞、血浆内皮功能、炎症反应和氧化应激标志物，分析其与心脏功能的相关性，初步探讨曲美他嗪改善心脏功能、提高运动耐量的作用机制。
1.3拟解决的关键问题
通过在CABG患者术前和术后应用曲美他嗪，探讨曲美他嗪对CABG患者心肌保护的作用及其作用机制。
2.研究方法、技术路线、实验方案、可行性分析及统计方法：
2.1研究方法
2.1.1研究对象
入选标准：1）年龄18-75岁；2）冠心病合并左主干病变和/多支血管病变，并且病变特征不适合PCI治疗，拟行CABG的患者；3）同意参加本研究。
排除标准：1）既往CABG史；2）左心室射血分数（LVEF）<40%；3）伴随其他系统严重疾病（肿瘤、严重肝、肾功能不全）；4）对曲美他嗪过敏者；5）不能运动或不配合者；5）不同意参加本研究。
2.1.2研究方法
1）心肌损伤生物标记物水平测定：采用美国VITROS 5600全自动生化免疫分析仪进行CK-MB质量测定。采用电化学发光免疫法测定hs-cTnT。
2）超声心动图测量心脏结构和功能：采集二维、多普勒及组织多普勒超声图像。左心室收缩功能指标：左心室射血分数（LVEF）和室壁节段运动指数（WMSI）；左心室舒张功能指标：二尖瓣舒张早期运动速度（Em）、二尖瓣舒张早期血流速度（E）与Em的比值（E/Em）。
3）心肺运动试验（Cardiopulmonary exercise testing，CPET）评定运动耐量：在运动负荷递增的过程中，通过对反映人体的心肺功能各项参数的综合分析，了解心脏、肺脏和循环系统之间的相互作用与储备能力。反应运动耐量的指标：最大摄氧量（VO2max）、代谢当量（MET）、无氧阈（AT）、二氧化碳当量（VE/VCO2）。
4）外周血指标测定：采用流式细胞仪检测外周血内皮祖细胞；ELISA试剂盒测定血浆内皮功能标志物一氧化氮（NO）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）；检测白介素-6（IL-6）和白介素-18（IL-18），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）；检测超氧化物歧化酶（SOD）。
2.2技术路线
1）选取符合入组条件的患者，签署知情同意书。
2）CABG术前14天采集入组时的基线资料：包括临床资料、超声心动图、血指标测定等。
3）所有患者在常规治疗基础上，随机分为两组：（1）曲美他嗪组：曲美他嗪20mg每日三次口服；（2）对照组：不予曲美他嗪治疗。
4）CABG术后6、12、24、48小时测定血CK-MB、hs-cTnT，复查超声心动图，同时留取血标本。
5）治疗3个月时复诊，复查超声心动图，心肺运动试验，并留取血标本。
6）统计分析：比较两组心肌损伤生物标志物、超声心动图、心肺运动试验结果，分析外周血内皮功能指标、炎症指标及氧化应激指标与心脏功能和运动耐量之间的相关性。
2.3实验方案及可行性分析
实验方案如上所述。
可行性分析：北京大学第三医院心脏中心每年完成CABG 约400例。申请者及课题组主要成员长期从事心血管疾病内科和外科诊断及治疗工作，具有丰富的临床经验和科研工作基础，并且多次在国内、国际会议上做学术交流，发表论文多篇。
2.4统计方法
比较曲美他嗪组和对照组心肌损伤生物标记物、心功能、运动耐量差异，分析血内皮功能、炎症反应和氧化应激标志物与心功能、运动耐量的相关性。符合正态分布计量资料的组间比较采用t检验；非正态分布计量资料的组间比较采用秩和检验；计数资料的组间比较采用χ2检验；正态分布计量资料间的相关性分析采用Pearson相关性检验；非正态分布计量资料间的相关性分析采用Spearman相关性检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
3.研究计划及预期成果
3.1研究计划:
2015年3月-2016年2月共入选患者100例
2016年3月-2016年7月完成全部随访
2016年8月-2017年1月数据整理、统计分析、撰写论文和总结工作
3.2预期研究成果
如果本研究能够证实曲美他嗪可以降低CABG围手术期心肌损伤，改善心功能并提高运动耐量，将为CABG围手术期心肌损伤提供更多的解决方法，并为CABG患者应用该药物改善预后提供更多的试验证据。研究成果预计在SCI收录的相关领域杂志和国内核心期刊发表学术论文2篇；培养临床医学硕士研究生1名。
四、研究基础
（申请者与本项目有关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩，申请者已具备的实验条件、尚缺少的实验条件和拟解决的途径）
申请者的主要研究方向为冠心病的发病机制及预后研究，并且发表SCI和核心期刊论文多篇。北京大学第三医院心内科实验室是卫生部重点专科实验室，具备本研究所需的实验条件。
以下为已经申请者以第一作者和责任作者发表的SCI论文：
1.Wang FF, Han JL, He R, Zeng XZ, Zhang FC, Guo LJ, Gao W. Prognostic value of coronary artery calcium score in patients with stable angina pectoris after percutaneous coronary intervention. Journal of Geriatric Cardiology, 2014;11(2):113-119. (责任作者)
2.Yu Jie, Han Jiangli, Mao Jieming, Guo Lijun and Gao Wei. Association between serum uric acid level and the severity of coronary artery disease in patients with obstructive coronary artery disease. Chin Med J,2014; 127(6):1039-1045.（责任作者）
3．Yu J, Han JL, He LY, Feng XH, Li WH, Mao JM, Gao W, Wang G. Low- density lipoprotein cholesterol level inversely correlated with coronary flow velocity reserve in patients with type 2 diabetes. Journal of Geriatric Cardiology, 2013;10(2):159-164.(共同第一作者)
4．LI Lei, HAN Jiang-li, MAO Jie-ming, GUO Li-jun and GAO Wei. The association between serum resistin level and cardiovascular events in postmenopausal women with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention. Chin Med J,2013; 126(6): 1058-1062.（责任作者）
5．Fangfang Wang, Jiangli Han. Delayed eosinophilic gastroenteritis, a possible side effect of clopidogrel? International Journal of Cardiology, 2013, 165(3): e53-54.（责任作者）
6．Jiangli Han, Jie Cheng, Nilesh Mathuria. Novel pharmacologic and non-pharmacologic therapies for stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation. PACE,2012,35(7):887-96.
7．Jiangli Han, Zhang Youyi, Lu Zhizhen, Mao Jieming, Mingzhe Chen, Chide Han.Functional ?1-adrenergic recepter subtypes in human right gastroepiploic artery. Acta Pharmacol Sin, 2003;24(4):327-331.