曲美他嗪对慢性心衰患者运动耐量及心血管终点事件的影响
摘要
心力衰竭是各种心血管疾病的终末期表现，随着医学的发展和人口的老龄化，其发病率呈显著增长的趋势，严重影响着人类的健康和生命，虽然慢性心力衰竭患者规范化治疗使其病死率及心衰住院率明显降低，但其5年病死率仍高达50%。心衰发生、发展的根本是心肌能量代谢障碍，曲美他嗪是一种优化心肌能量代谢的药物，通过抑制脂肪酸氧化途径，提高氧的利用率，可能改善心衰患者的预后。但缺乏大样本的曲美他嗪对心衰患者长期预后作用的研究。本研究拟应用我们已建立的慢性心衰数据库，通过6分钟步行试验及心肺运动试验评估运动耐量，观察常规治疗上加用曲美他嗪较单纯常规治疗对慢性心衰运动耐量的影响，并对所有研究对象进行长期随访，观察心血管终点事件，探讨曲美他嗪对慢性心衰患者长期预后的影响。
二、立论依据
慢性心力衰竭是各种心血管疾病的终末期表现，是一种严重的临床综合征。随着心血管疾病治疗手段和技术的进展，慢性心力衰竭的患者呈显著增长，是21世纪心血管领域的二大挑战之一。近年来随着心力衰竭治疗模式的改变，慢性心力衰竭患者的死亡率和预后有显著的改善，但其5年死亡率仍高达50%[1, 2]。慢性心力衰竭发生、发展的根本是心肌能量代谢障碍。最新研究证实慢性心衰病程进展与线粒体的氧化代谢功能紊乱密切相关[3-5]，曲美他嗪作为一种新型的优化心肌细胞能量代谢药物，作用于线粒体，通过选择性抑制脂肪酸代谢途径中的3-KAT酶（长链3-酮酰辅酶A硫解酶），从而使心肌能量代谢从脂肪酸途径向葡萄糖途径迁移，利用有限氧产生更多的ATP。 研究显示，万爽力可以使心肌能量供应增加33%，这种作用可能让心肌产生更多的机械功，并最终表现为患者运动耐量的提高，从而改善心肌收缩功能和缓解患者症状[6]，改善生活质量。葛均波等在2012年发表的荟萃分析，对2010年11月以前在PubMed、MEDLINE、EMBASE和EBM综述电子数据库中收录的研究进行检索，筛选曲美他嗪治疗慢性心力衰竭患者的随机对照研究，显示曲美他嗪能提高左室射血分数6.46%，总运动时间增加63.75秒，提高心衰患者的心功能[7, 8]。但至今尚缺乏大样本的曲美他嗪对慢性心衰患者预后影响的研究。
目前临床上评价慢性心力衰竭患者心功能的常用方法为纽约心功能分级法(NYHA)及6分钟步行试验。NYHA分级法是以患者运动后出现相关症状时为依据，主观因素影响大；6分钟步行试验相对比较客观，是评估心功能的重要指标，主要用于慢性心衰患者、心肌缺血患者和慢性肺部疾病患者心功能的评价，以步行的距离作为量化指标。心肺运动试验（Cardiopulmonary exercise test, CPET）作为一种非侵入性心功能评价方法，是运动试验的一种形式，综合应用呼吸气体监测技术，计算机技术和活动平板或踏车技术，让受检者在特制的踏车功量计或活动平板上进行逐级递增运动负荷试验，主要通过记录运动过程中心率、血压、心电图和肺通气功能等数据，由此测定最大耗氧量( VO2max)、峰值耗氧量(V02peak ) 、无氧阈(AT)、二氧化碳通气斜率(VE/VCO2 )、摄氧有效性峰值平台 (OUEP)，呼吸储备和心率储备、氧脉搏等指标，从而全面评估心肺功能和运动耐量。
根据研究结果最新的美国心脏病学会/美国心脏协会发表成人CPET临床应用指南推荐[9, 10]，心肺运动试验可作为一种有效预测评估心脏与肺部功能的方法，这为慢性心力衰竭患者心功能的定量评价、药物疗效判断和预后相关性分析提供了客观指标。
由此，本研究拟应用慢性心力衰竭患者注册登记数据库，观察在标准抗心衰治疗基础上加用曲美他嗪对慢性心患者运动耐量和预后的影响，应用6分钟步行距离和心肺运动试验中的实时检测在不同负荷条件下，机体氧耗量和 CO2 排出量的动态变化，从而客观定量地评价心脏储备功能和运动耐量，对所有患者进行每3个月的长期随访，观察心血管终点事件包括全因死亡、心血管死亡和因心衰住院等的发生情况，探讨曲美他嗪对慢性心力衰竭患者长期预后的影响，阐明曲美他嗪对慢性心衰患者治疗的长期疗效。
参考文献
1.Krum H, Abraham WT: Heart failure. Lancet 2009, 373(9667):941-955.
2.Wong CY, Chaudhry SI, Desai MM, Krumholz HM: Trends in comorbidity, disability, and polypharmacy in heart failure. Am J Med 2011, 124(2):136-143.
3.Cooper MP: Interplay of mitochondrial biogenesis and oxidative stress in heart failure. Circulation 2013, 127(19):1932-1934.
4.Fillmore N, Lopaschuk GD: Targeting mitochondrial oxidative metabolism as an approach to treat heart failure. Biochim Biophys Acta 2013, 1833(4):857-865.
5.Radovanovic S, Savic-Radojevic A, Pljesa-Ercegovac M, Djukic T, Suvakov S, Krotin M, Simic DV, Matic M, Radojicic Z, Pekmezovic T et al: Markers of oxidative damage and antioxidant enzyme activities as predictors of morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2012, 18(6):493-501.
6.Zhou X, Li C, Xu W, Chen J: Trimetazidine protects against smoking-induced left ventricular remodeling via attenuating oxidative stress, apoptosis, and inflammation. PLoS One 2012, 7(7):e40424.
7.Zhou X, Chen J: Is treatment with trimetazidine beneficial in patients with chronic heart failure? PLoS One 2014, 9(5):e94660.
8.Zhang L, Lu Y, Jiang H, Sun A, Zou Y, Ge J: Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2012, 59(10):913-922.
9.Balady GJ, Arena R, Sietsema K, Myers J, Coke L, Fletcher GF, Forman D, Franklin B, Guazzi M, Gulati M et al: Clinician's Guide to cardiopulmonary exercise testing in adults: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2010, 122(2):191-225.
10.Sun XG, Hansen JE, Stringer WW: Oxygen uptake efficiency plateau best predicts early death in heart failure. Chest 2012, 141(5):1284-1294.
三、研究内容及研究方案
1. 研究目标、研究内容和拟解决的关键问题；
研究目标：
我们拟应用慢性心力衰竭注册登记数据库，观察抗心衰标准治疗基础上加用曲美他嗪较单纯标准治疗对慢性心力衰竭患者运动耐量的影响，同时通过定期随访，探讨曲美他嗪对心衰患者长期预后影响，阐明曲美他嗪对慢性心衰患者的长期疗效。
研究内容：
1)符合入排标准的患者进入慢性心力衰竭患者注册登记数据库的患者，并根据病情给予标准的抗心力衰竭治疗，根据曲美他嗪的使用情况，分为对照组和曲美他嗪治疗组，两组间使用倾向得分匹配（propensity score matching）的方法进行组间基线平衡。标准的抗心衰药物治疗包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、B受体阻滞剂、利尿剂、地高辛、硝酸酯类等药物治疗。
入选标准：
1)年龄≥18岁，性别不限；
2)心脏病伴有心衰的症状或体征史
3)1个月内心超EF小于45%
4)受试者自愿参加研究，已签署知情同意书
排除标准
1）严重疾病如恶性肿瘤预期寿命小于1年的患者
2）认知功能障碍、痴呆患者
3）严重精神疾病患者
4）其他严重的不能控制的全身系统性疾病患者
5）受试者不能理解或配合完成所有随访
6)不愿签署知情同意书的患者
2.登记患者的基本特征、临床资料、心脏超声和治疗药物，并进行6分钟步行试验和心肺运动试验，评价运动耐量和心功能情况。
3.每3个月后进行临床心血管事件和生活质量的随访，心血管事件包括全因死亡、心血管死亡和心衰住院。生活质量使用SF-36问卷。
4、每6个月进行6分钟步行试验和心肺运动试验的检，评价运动耐量和心功能情况。
拟解决关键问题：
1）评价曲美他嗪对慢性心衰患者运动耐量的短期和长期影响。
2）评价曲美他嗪对慢性心衰患者长期预后的影响
3）评价运动耐量对慢性心衰患者预后的影响。
2.拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、统计学方法；
1） 研究对象：根据我国2014年慢性心力衰竭诊断治疗指南，连续入选2014年9月至2015年9月期间心内科出院的心力衰竭患者
入选标准: 年龄≥18岁，性别不限，心脏病伴有心衰的症状或体征史，1个月内心超EF小于45%
排除标准: 严重疾病如恶性肿瘤预期寿命小于1年的患者， 认知功能障碍、痴呆患者； 严重精神疾病患者；其他严重的不能控制的全身系统性疾病患者；受试者不能理解或配合完成所有随访； 不愿签署知情同意书的患者
2）观察指标
①患者基本信息：年龄、性别、身高、体重、吸烟史、饮酒史及病史和体检。
② 实验室检查：所有患者血样标本均空腹采集，采取标准化检测。检测指标包括肝肾功能，血脂水平，Pro-BNP等。
③心脏超声心动图：应用彩色多普勒血流仪，探头频率为2~4MHz，于治疗前，治疗后3个月检查左室形态，心功能。所有测量指标均取3个连续心动周期的平均值，测定左心室收缩末期内径，左心室舒张末期内径，双平面法Simpson计算左心室射血分数。
④ 6分钟步行试验方法：在平坦的地面划出一段长达30.5米的直线距离，两端各置一椅作为标志。患者在期间往返运动，速度由自己决定，在旁的检测人员每2分钟报时一次，并记录患者可能发生的不适（气促、胸闷、胸痛）。如患者不能坚持可暂停试验或中止试验。6分钟结束后计算其步行距离。
⑤ 心肺运动试验: 采用意大利科时迈(COSMED ) 公司生产的心肺运动测试系统，运动器械为功率自行车，采用递增功率(Ramp) 运动方案，根据受试者的心肺功能状态以及日常活动能力选择适合的功率负荷，在医生的监督下进行症状限制性最大量CPET，同步测定记录每一次呼吸时的气体交换指标、心率、血压、心电图和血氧饱和度等。运动试验结束后计算出无氧域、峰值氧摄取量、峰值氧摄取量占预计值的百分比、二氧化碳通气当量斜率、峰值氧脉搏等指标。如出现症状(如心绞痛、严重的呼吸困难、极度疲劳等) ，应立即停止运动，称为症状限制性最大量运动，此时应监测患者生命体征，直到恢复正常生理状态。
⑥ 治疗药物：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、B受体阻滞剂、利尿剂、地高辛、硝酸酯类等药物治疗。
⑦ 心血管终点事件：包括全因死亡、心血管死亡和心衰住院
○8 生活质量：使用SF-36生活质量问卷
可行性分析：
1）曲美他嗪作为优化心肌代谢的药物，根据其作用机制和已有的研究结果，对   心衰患者具有改善生活质量和心功能的作用，因此我们推测曲美他嗪对慢性心衰患者能改善患者的运动耐量，并改善患者的长期预后包括减少死亡和心衰住院。
2）已完成慢性心力衰竭患者注册登记数据库的建设，具有完善的心血管信息系统。并已通过医院伦理委员会的批准。
3）研究负责人具有丰富的研究经验和研究能力，参与了大量的临床试验，承担国家和省级科研项目多项。研究组人员均为临床一线的医务人员，有利于患者的纳入和随访。
4）浙医二院心脏中心拥有大量的心血管疾病的患者包括心衰患者，居省内前列，能纳入足够的慢性心衰患者。
5）浙医二院心脏中心是国家临床重点专科，拥有国家级心血管疾病诊治重点实验室，具备完善的临床研究条件。
统计学处理：
采用SPSS13.0软件(SPSS, Chicago, IL)进行统计分析，符合正态分布计量资料应用均数±标准差表示，计数资料应用率表示，两组间使用倾向得分匹配（propensity score matching）的方法进行组间基线平衡，组间比较采用两样本t检验，组间率的比较采用卡方检验， 曲美他嗪对终点事件预测价值大小的比较采用logistic回归分析并计算优势比(OR) 值，对终点事件生存分析采用COX回归分析，双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。
3.研究计划及预期研究成果。
1）2014年9月~2015年9月： 完成研究对象入组、基线数据采集工作，并进行按计划的随访。
2）2015年10月~2016年10月：完成所有研究对象随访数据采集工作，计划随访1-2年。
3）2016年11月~ 12月：整理资料，统计及分析，总结、发表文章及申报成果。
四、研究基础
（申请者与本项目有关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩，申请者已具备的实验条件、尚缺少的实验条件和拟解决的途径）
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本课题组一直致力于慢性心力衰竭发病机制及其治疗相关研究，在慢性心衰的发病机制研究上取得了一定的研究成果，目前已在国内外相关杂志上发表论文百余篇。已完成慢性心衰患者注册登记数据库，并通过伦理。为本研究奠定了良好的基础。
项目申请人项美香1996年获浙江大学医学院心血管内科医学博士学位。2000年和2004年07月曾分别赴德国基尔大学医院和美国哈佛大学医学院Beth Israel Deconess医学中心内科访问交流2年余，并完成博士后训练。长期从事冠心病与心衰基础及临床研究等。作为课题负责人承担十二五项目课题、863课题、国家自然科学基金、浙江省科技厅重大项目和人事部国家留学基金项目等项目。荣获浙江省的科技进步一等奖2项等。申请者具有扎实基础及临床理论知识，良好的科研能力和科研经验，课题组主要成员均有长期从事临床研究的工作经历，这为本课题能顺利进行提供了可行的人员和技术力量的保证。