曲美他嗪对糖尿病心肌病的保护作用和机制研究
摘要
心肌病一直威胁着老年人的身心健康，也是临床医生最大的困扰。冠心病合并糖尿病的发病率近年来有所提升，有研究发现曲美他嗪在冠心病合并糖尿病的短期疗效显著，但是长期作用有待证实，同时其作用机制尚没有统一的结论，为此，我们采用临床随机对照试验，在进一步明确曲美他嗪对冠心病合并糖尿病疗效的基础上从询证医学角度讨论心肌病的危险因素以及预防和治疗的方法，为临床治疗糖尿病合并心肌病提供参考方案，为曲美他嗪的药物机制提供研究依据。
二、立题依据
一、研究现状
心肌病（DDM）是一组由于心脏下部分腔室(即心室)的结构改变和心肌壁功能受损所导致心脏功能进行性障碍的病变。其临床表现为心脏扩大、心律失常、栓塞及心力衰竭等。病因一般与病毒感染、自身免疫反应、遗传、药 物中毒和代谢异常等有关。按病理可分为扩张型心肌病、肥厚型心肌病和限制型心肌病等。大约70%左右的DCM患者，在出现症状后5年内死亡；当其心肌壁变薄和心肌功能减退后，预后将进一步恶化。心律失常的存在使预后更严重。总的看来，男性患者存活时间只有女性患者的一半，而黑人患者的存活时间也只有白人的一半。大约50%的患者死亡是突然发生，推测是由于严重的心律失常所致[1]。
心肌病主要是心肌能量代谢失调，血流减少，氧供不足带来的心肌损伤，因此，解决心肌损伤及保护机制对治疗各种心肌病意义重大。心肌细胞能量代谢失调在心力衰竭发生中的病理生理机制备受关注[2]。在合并糖尿病的冠心病患者中，由于循环中FFA的增加以及FFA氧化调控变化使葡萄糖氧化限速酶．丙酮酸脱氢酶活性显著下降，使心肌细胞内发生突出的能量代谢变化，FFA占到心肌能源需求的90％一100％，由此造成心肌细胞内缺氧、酸中毒及钙超载进一步加重，引发心脏功能障碍[3]。曲美他嗪作为一种优化心肌代谢的药物已被广泛用于心绞痛及心衰的治疗。EI．Kady等[4]对200例经冠脉造影证实为多支病变的患者进行为期24个月的研究发现曲美他嗪明显改善患者的左心功能，且存活率为92％，而对照组只有62％。张峰等[5]研究发现曲美他嗪可增加糖尿病大鼠心肌的糖代谢，减轻心室重塑。也有学者研究证实合并糖尿病的冠心病患者，曲美他嗪能明显改善患者的左心功能，安全性亦很高[6]。作用机制目前尚没有明确统一的标准，有循证医学研究表明[7]曲美他嗪可能通过选择性抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶(3-KAT)而抑制了长链脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多的ATP，增加心脏的收缩功能；同时还能显著减少心肌缺血期间细胞内的酸中毒，减少钙超载，从而起到保护心脏的作用。另外曲美他嗪可以促进脂肪酸合成鳞脂参与细胞膜的构建，保护心脏细胞。
二、研究的意义　　
许多病人患心肌病的同时伴随其它疾病，其中心肌病合并糖尿病最近几年尤为突出。如何解决两种合并症带给病人的危险，缓解病人的症状，降低危险因素，提高生活质量是摆在临床医生面前的一大难题。
在以往研究中发现，糖尿病是冠心病的独立危险因素[8]，单纯的糖尿病患者与单纯的冠心病患者其预后相似，而既有冠心病义合并有糖尿病的患者，其心血管疾病的病死率是没有糖尿病和冠心病的患者的2倍[9]。由于心肌病和冠心病在心功能损害的表现上有很大相似性，因此我们对糖尿病合并心肌病的防治上可以参考糖尿病合并冠心病。由于曲美他嗪的优化心肌代谢作用，我们拟研究其在对于糖尿病合并心肌病的治疗中对患者心肌糖代谢和心肌重塑的影响，是否能有效改善患者心功能，保护心肌细胞，改善糖尿病合并心肌病患者的预后，为临床使用曲美他嗪治疗糖尿病合并心肌病提供理论依据。
三、拟解决的关键问题
本课题拟研究曲美他嗪对糖尿病合并心肌病患者的治疗作用和心肌保护作用的影响和机制，评价曲美他嗪对糖尿病合并心肌病心功能的改善作用，并从询证医学角度讨论心肌病的危险因素以及预防和治疗的方法，为临床治疗糖尿病合并心肌病提供参考方案，为曲美他嗪的药物机制提供研究依据。研究的关键问题在于曲美他嗪治疗糖尿病合并心肌病的思路在国内创新性较强，我们将从询证医学角度，先系统回顾国内外文献，为本研究的思路提供理论依据，同时在临床试验中验证该方案的可行性。
参考文献：
[1] 中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会,中国心肌病诊断与治疗建议工作组等.心肌病诊断与治疗建议[J].中华心血管病杂志,2007,35(1):5-16.
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三、研究目标与研究内容
一、研究目标
本课题拟研究曲美他嗪对糖尿病合并心肌病患者的治疗作用和心肌保护作用的影响和机制，评价曲美他嗪对糖尿病合并心肌病心功能的改善作用，并从询证医学角度讨论心肌病的危险因素以及预防和治疗的方法，为临床治疗糖尿病合并心肌病提供参考方案，为曲美他嗪的药物机制提供研究依据。
二、研究内容
1. 在临床工作中初步探索和讨论糖尿病合并心肌病的发病机制、危险因素以及预防和治疗方法。。
2. 进一步具体研究曲美他嗪对糖尿病合并心肌病的治疗作用。
3. 建立临床试验模型，选取符合临床试验标准的患者，进行随机分组对照试验。
4. 对试验进行结果数据采集，并统计分析数据，对结果进行讨论。
5. 通过查阅文献等方式对糖尿病合并心肌病的防治进行系统回顾。
四、研究方案
一、研究对象
在经过伦理委员会批准以及患者签署知情同意书后，选取我院心内科80例糖尿病合并心肌病患者，排除合并无法控制的高血压（收缩压大于或等于160mmHg或舒张压大于或等于100mmHg）以及严重的肝肾功能不全者。
二、研究方法
将80例患者随机分成两组，实验组40人，对照组40人。实验组除使用阿司匹林、他汀类、硝酸酯类等基本治疗药物外，额外加用曲美他嗪20mg，每日三次；对照组除服用上述基本药物外，不服用曲美他嗪而服用等剂量的安慰剂。试验过程严格执行双盲。6个月疗程，比较两组患者的心脏舒张功能，肌联蛋白titin及AGEs-RAGE。查阅国内外文献，对曲美他嗪防治糖尿病合并心肌病进行系统回顾研究。
三、统计分析
    实验数据采用SPSS12.0进行分析，计量资料以平均数±标准差表示，组间比较采用t检验，P<0.05为有统计学意义。