消化在线: 曲美他嗪对不稳定型心绞痛患者血管内皮
来源:
曲美他嗪对不稳定型心绞痛患者血管内皮功能及hs-CRP的影响
立题依据
(一)国内外研究现状
不稳定型心绞痛是不稳定型心绞痛( Unstable angina, UA) 是冠心病的一个类型, 介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间的一种临床综合征,易演变为急性心肌梗死或猝死[ 1, 2]。UA 是由粥样硬化斑块发生病变或破裂出血,血小板聚集与黏附性增加, 冠状动脉痉孪, 血栓形成,冠状动脉管腔不完全阻塞, 导致冠状动脉血流减少,心肌缺血缺氧所致。炎症反应和内皮损伤与斑块的稳定性密切相关。内皮功能异常在UA 发病中起重要作用,血管内皮细胞具有屏障功能,减轻内皮损伤、 调节内皮功能异常是冠心病防治的重要策略。
盐酸曲美他嗪,化学名称为1-(2,3,4-三甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐,为哌嗪类衍生物。[ 4]。其通过选择性和特异性的抑制脂肪酸氧化并刺激葡萄糖氧化,直接改变心脏利用的能量底物,提高三磷酸腺苷生成的效率,从而具有抗心肌缺血和改善缺血的心肌功能,但不影响血流动力学特性的新药 [5]。其机制为:① 通过抑制3酮酰基硫解酶的活性以及抑制β氧化作用从而增加葡萄糖的有氧代谢,减少耗氧。② 减轻由于缺血引起的细胞内酸中毒,增强线粒体的活性。③ 减轻自由基及内皮素-1的释放,保护内皮功能 [6],减少心肌细胞的损伤。④ 减轻心肌细胞内Ca2+和Na+的积聚,维持线粒体功能。⑤ 抑制心肌组织中中性粒细胞浸润。⑥ 增加心肌细胞对缺血缺氧的耐受性,并不影响冠脉血流。⑦ 曲美他嗪使游离脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A减少从而刺激丙酮酸脱氧酶,间接使葡萄糖氧化加强。体外试验证实,曲美他嗪能够迅速恢复细胞膜磷脂合成,优化线粒体能量代谢,发挥保护心肌的作用且不依赖心脏和冠脉血流动力学,可以通过直接或经产生活性代谢产物而影响氧自由基降低氧毒性,减轻炎症过程,减轻心肌细胞中性粒细胞的浸润,对心肌缺血产生有利影响 [7]。因此,曲美他嗪是一种优化心脏代谢的药物,与传统抗缺血药物相比,不受氧供和需氧影响,对冠心病心绞痛的心肌缺血有保护作用 [8]。
血管内皮功能的变化是许多心血管疾病发生的早期表现, 且贯穿疾病的整个发展过程。大量研究发现,内皮功能的损伤,是许多心血管疾病如冠心病,冠状动脉粥样硬化,高血压等的早期重要表现,甚至暴露于心血管危险因素的正常人,(如吸烟[9],半胱氨酸血症[10]等)其内皮功能也有不同程度的损伤。所以,对于内皮功能障碍的检测有很大意义。内皮细胞的功能可因缺血、脂质沉积、血流动力学的机械损伤等而受损,从而导致内皮功能障碍,内皮功能障碍主要表现为内皮依赖性舒张功能障碍,肱动脉超声是(BAUS)是对外周动脉内皮功能无创评价研究常用的方法。但它的操作需要专门训练的超声技师,并且数据获取和分析都十分依赖操作者。所以一种新出现的方法近年来逐渐在临床中得到了应用:这种方法主要是基于无创的外周动脉张力测定信号技术,有几项研究用这种技术和肱动脉超声同时测定了血流介导的舒张作用,证实血流介导的舒张功能与这种技术所测定而得的指数有明显的相关性[11、12、13、14]。
(二)研究意义
本项研究诣在研究曲美他嗪对不稳定性心绞痛患者内皮功能的改善作用,主要检测的指标为内皮依赖性舒张功能,PET作为一种新出现的检测工具,目前在临床应用较少,关于此项检查的研究也较少,其检测方法方便,临床应用前景好,可推广作为内皮功能检测的常用工具。
(三)拟解决的问题:
技术关键问题:
1、PAT的正确使用、检测、调整剂校对。
2、研究人群的筛选条件的确定,排除相关干扰因素,各组之间的可比性。
学术关键问题
1、曲美他嗪改善血管内皮功能的作用机制及实验依据。
2、曲美他嗪抗炎的机制,与hs-CRP的相关性的相关理论指导,hs-CRP是否可作为其抗炎的重要指标。
3、PAT在实际临床应用的优点及可能出现的问题。
4、北京友谊医院心内科以完成多项关于曲美他嗪的相关临床方面的研究,有相关的基线资料及研究基础,为此项研究打下了坚实的基础。
参考文献:
[ 1] Peixoto Dda S, Tanajura LF, Sousa AG, et al. Unstable angina patients treated with percutaneous coronary intervention in the new millennium: what characterizes them? [ J ] . Arq Bras Cardiol ,2007, 88 ( 1) : 26 - 30.
[ 2] 郑春丽. 阿司匹林与低分子肝素联用治疗不稳定性心绞痛 [ J ] . 中国民康医学, 2009 , 21( 20 ) : 2473 - 2474.
[ 3] Tuuuanen H, Englom E, Naum A, et al. Trimetazidine, a meta 2 bolic modular, has cardiac and extracardiac benef its in idiopathic dilated cardiomyopathy[ J] . Circulation, 2008, 118 ( 2 ) : 1250 -1258.
[ 4] 韩献 文迎 韦正群. 曲美他嗪联合地尔硫对稳定型心绞痛的疗效观察 J . 医学综述 20121814 153-155.
[5] 杜晖.曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛50例临床观察[J].心血管康复医学杂志,2006,15(6):581.
[6] 王东明,陈宋明,李玉华,等.曲美他嗪治疗缺血性心脏病心力衰竭[J].中国医师进修杂志,2006,26(1):47.
[7] Bertomeu GV,BouzasMA,Kaski JC.Role of trimetazidine in management of ischemic cardiomyopathy[J].Am J Cardiol,2006,98(5A):19-24.
[8]李焕德,卢安瑛,刘世坤.临床实用新药[M].3版.北京:人民卫生出版社,2006:271.
[9] Raitakari OT,Adams MR,McCredie RJ,et al. Arterial endothelial dysfunction related to passive smoking is potentially reversible in healthy young adults [J].Ann-Inter Med,1999,130(7):578-581
[10] Chambers JC,McGregor A ,Jean Marie J,et al.Demonstration of rapid onset vascular endothelial dysfunction after hyperhomocysteinemia:an effect reversible with vitamin C therapy [J].Circulation,1999,99(9):1156-1160.
[11] Kuvin JT, Patel AR, Sliney KA, Pandian NG, Sheffy J, Schnall RP,Karas RH, Udelson JE. Assessment of Peripheral Vascular Endothelial Function with Finger Arterial Pulse Wave Amplitude.AHJ 2003; 146: 168-74
[12] Kuvin JT, Mammen A, Mooney P, Alsheikh-Ali A, Karas RH.Assessment of Peripheral Vascular Endothelial Function in the Ambulatory Setting. Vascular Medicine 2007; 12:13-16
[13] Dhindsaa M, Sommerlada SM, DeVana AE, Barnesa JN,Sugawaraa J, Leyb O, Tanaka H. Inter-relationships Among Noninvasive Measures of Postischemic Macro- and Micro-Vascular Reactivity. J Appl Physiol 2008; 105:398-9
[14] Gurtu V, Chan S, Sun Y, Philpott A, Anderson TJ. Peripheral Arterial Tonometry (Pat-Index) As A Determinant Of Vascular Function And Cardiovascular Health. Canadian Cardiovascular Congress Oct 2008
三、研究目标与研究内容
(一)研究目标:
1、为曲美他嗪通过改善内皮功能从而改善不稳定性心绞痛提供实验及理论依据。
2、探索曲美他嗪改善不稳定性心绞痛症状及保护血管的其他作用机制,如通过抗炎(hs-CRP的降低)等其他方面的机制。
3、探讨PAT作为一种新的检测内皮功能的方法在临床中的实用性。
(二)、研究内容:
1、药物作用机制的研究:血管内皮依赖性舒张功能是血管内皮功能的主要方面,通过检测血管内皮依赖性舒张功能,在应用曲美他嗪前后血管内皮功能的改善,从而印证曲美他嗪对不稳定型心绞痛患者症状及病情改善方面的机制。
2、药物作用机制的探索:hs-CRP是炎症的相关指标,通过检测应用曲美他嗪前后hs-CRP的变化,结合患者相关临床症状的改善,探讨曲美他嗪的可能作用机制。
3、药物不良反应的观察:实验过程中观察患者应用曲美他嗪相关症状改善的同时,观察是否出现相关不良反应,验证曲美他嗪的安全性及临床实用性。
4、新的检测方法的观察及临床推广:PAT作为一种比较新的检测内皮功能的检测方法,临床的使用性急临床推广的可行性。
四、研究方案(包括研究对象、研究方法、技术路线、统计方法等)
研究对象
符合不稳定型心绞痛诊断标准的患者,排除标准:急性心肌梗死或有其他心脏病者、重度心肺功能不全者、妊娠或哺乳期妇女、更年期症候群者、半年内接受介入治疗或心脏搭桥手术者、变异型心绞痛、 陈旧心肌梗死后心绞痛、NYHA 心功能>3 级;严重肝、 肾功能不全及感染性疾病、 外周血管病、 脑血管意外、 恶性肿瘤、 疾病终末期者;不能按疗程连续服药或中途失访者。
研究方法
纳入病例入院后测量血管内皮依赖性舒张功能,并抽取静脉血检测hs-CRP,后将患者随机分为两组:对照组给予常规治疗:卧位休息,严密监护,吸氧,根据病情选用硝酸酯类、 受体阻断剂、钙拮抗剂、 血管紧张素转化酶抑制剂、 低分子肝素钙、肠溶阿斯匹林、 阿托伐他汀钙及降糖药物;治疗组在对照组治疗的基础上加用盐酸曲美他嗪片、20 mg/次, 3次/d。两组均治疗3个月。3个月后分别检测两组hs-CRP水平及复测血管内皮依赖性舒张功能。比较两组相应指标的统计学差异。
梁金锐