曲美他嗪对慢性心衰患者代谢重构和心功能的影响
立题依据
国内外研究现状
　　慢性心力衰竭（CHF）是各种心脏疾病引起心功能失代偿的临床综合征。随着冠心病、高血压等心血管疾病发病率的增加及人口老龄化，CHF的发病率越来越高，而且死亡率居高不下，已成为本世纪心血管疾病防治领域的最严峻的挑战之一。目前，迫切需要对其心脏生物学模式进行新的思考并确定一种新颖的治疗策略，心肌能量代谢近年来备受关注。
1.CHF中的心肌代谢和代谢重构
Van Bilsen等在2004年提出了CHF心肌代谢重构观念，即由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致心脏结构、功能异常的现象。
研究表明，在CHF中存在以下代谢重构及机制：（1） 心脏底物利用的转变：在心衰状态下 心肌对葡萄糖的利用增加，而对脂肪酸的利用减少，呈现出胚胎时期能量代谢的特点。一般认为，在心衰早期脂肪酸的氧化代谢率保持正常或轻微增加，而在晚期或终末期心衰时脂肪酸的氧化代谢显著下调。（2）线粒体机能障碍：心衰时线粒体功能障碍除了导致 ATP 生成减少外，还导致活性氧簇（ROS）大量产生，这不但加重线粒体 DNA 的结构和功能损害，还将触发线粒体所诱发的心肌细胞凋亡，形成恶性循环。（3）ATP的产生减少和利用障碍：研究表明衰竭心肌组织中ATP的含量较健康心脏下降约 30％且ATP 酶活性明显下降。
　　心衰时主要的病理变化是心肌重构，使单位重量心肌的毛细血管数量减少，氧弥散距离增大，心肌因而相对缺氧。而且心衰时心肌中ATP酶的活性降低使心肌能量的利用发生障碍，心肌收缩力因而减弱。同时，在CHF中由于神经-体液反应激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）、心室壁张力增加和心室扩张等因素增加了心肌氧耗及加剧了心肌能源缺乏和收缩功能障碍，进一步加重了心室重构。
2．CHF中的心肌代谢重构与胰岛素抵抗
　　CHF中代偿性交感神经系统（SNS）和RAS的激活，增加了血液中的游离脂肪酸（FFA）、血糖浓度，抑制了肌肉对葡萄糖的吸收，同时由于CHF介导的细胞因子如肿瘤坏死因子，血管紧张素II和FFA对胰腺损伤，引起胰岛素不足以应对血糖升高，导致糖代谢异常和胰岛素抵抗（IR）。IR对心肌代谢的影响与一些底物改变（主要为FFA、葡萄糖水平增加）和激素改变（如胰岛素和儿茶酚胺水平增高）相关。在CHF发生时，心肌通常通过改变底物代谢以增加能量效率，但IR阻止了这一适应性反应，并通过促进脂毒性、交感神经上调、炎症、氧化应激以及纤维化等一系列机制导致心肌进一步损伤。
流行病学证据表明IR与CHF之间远超过了简单相关关系，证实了IR先于CHF发生而非随后发生。心肌的能量代谢调节，尤其是改变心肌糖代谢和相关的心肌IR状态，已经备受关注，IR是缺血性和非缺血性CHF发展的独立的危险因素。 在CHF中，发生IR的一个重要病理生理机制就是SNS活性激活导致胰岛素反应降低，增加了FFA水平和氧化应激以及骨骼肌血流减少、葡萄糖利用减少、β细胞胰岛素的分泌减少。越来越多的证据表明IR是导致CHF的主要因素，并成为CHF死亡的独立危险因素。
3.曲美他嗪与心肌能量代谢
　　曲美他嗪为部分抑制线粒体的脂肪酸β氧化药物，已被证实能够有效地抗心肌缺血，降低患者心绞痛的发作频率、改善冠心病患者的运动耐量目前已被广泛应用于治疗慢性稳定型心绞痛。曲美他嗪主要通过抑制β氧化的终末酶即长链3－酮酰辅酶 Ａ硫解酶（3-KAT ）发挥代谢调节作用。 一些研究显示，在缺血和非缺血型心衰患者中应用曲美他嗪治疗均能良好耐受且改善患者心脏功能、运动耐量、NYHA心功能分级和生活质量，降低心衰住院率和全因死亡率。曲美他嗪的研究已经取得了令人鼓舞的临床效果，提示改善心肌能量代谢可作为心衰治疗的一个新靶点，并且心肌能量代谢药物对血压和心率没有明显影响，不直接影响血流动力学，具备其独特的优势。总之，衰竭的心脏缺乏能量，代谢治疗对CHF代谢重构的影响及生存率的益处还需要长期的研究来评价。
研究的意义
　　近20余年来，CHF治疗的理论和措施发生了很大变化，从常规的纠正血流动力学异常转变为改善心衰的生物学性质。尤其近年来在药物治疗方面取得了很大进步，可供选择的治疗措施不断增加，这也使CHF的临床治疗方法有了新的选择。但是遗憾的是迄今为止临床实验结果表明只能改善临床症状和血流动力学作用，不能改善心衰患者的预后，目前远未达到CHF的理想治疗，尚有很多值得探讨的领域。
　　心肌代谢重构观念的提出为传统的CHF生物学模式提供了新的思路。近年来心肌能量代谢障碍在心衰的发生、发展中得到重视，成为心衰治疗的新靶点。目前关于曲美他嗪的研究多集中于抗心肌缺血及缺血性心脏病心功能的影响。在CHF中，代谢重构对心室重构、心室功能的影响及曲美他嗪改善心肌代谢的新的生物学模式值得进一步探讨。因此，明确代谢治疗在激活新的生物通路的潜在获益性，更好地理解和应用这一有望使CHF患者额外获益的治疗方法意义重大。
拟解决的关键问题
1.CHF患者存在的代谢重构现象，即脂肪酸、葡萄糖等能量代谢异常及胰岛素抵抗现象是否能通过循环中游离脂肪酸、血糖、胰岛素浓度水平得到体现；
2.心肌代谢重构与左室重构的关联性；
3.曲美他嗪对非缺血性心脏病CHF患者代谢重构与左室重构、左室功能的影响。
主要参考文献：
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研究目标与研究内容
研究目标
收集不少于100例NYHA心功能3-4级CHF患者，包括非缺血性心脏病
研究内容
1.制定入选标准，入选者签知情同意书
2.基线资料及常规实验室检测
3.心功能评价，
4.心彩超进行左室重构、功能评价
5.检测代谢重构指标
6.随机分组：
治疗组A：常规治疗
治疗组B：常规治疗+曲美他嗪（万爽力20mg Tid）
7.疗效评价：
1）短期评价（2周）
①心功能评价：
②代谢重构指标评价：
2）中远期评价
①分别于出院后1、3、6月进行随访
②设定临床终点事件：
研究方案
研究主要内容和技术路线
1.研究对象
入选标准：已明确诊断的CHF患者，年龄30-80岁；NYHA心功能3-4级
2.研究内容、方法
2.1基线资料及常规实验室检测：包括性别、年龄、身高、体重，检测血生化、血脂包括肝肾功能、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）以及血糖、糖化血红蛋白；
2.2心功能评价指标：NT-proBNP；NYHA心功能分级；6min步行试验；
心彩超评价左室射血分数（LVEF）
LVEF：以辛普森法测量
2.3左室重构、功能评价：使用美国HP彩色多普勒超声诊断仪，测量左室舒张末期室间隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（PWT）、左室舒张末期内径（LVIDd）、左室收缩末期内径（LVISd）；
左室质量（LVM）计算根据Devereux公式：LVM(g)= 1.04[(IVST+PWT+LVIDd)3－(LVIDd)3]－13.6。
左室质量指数（LVMI）=LVM/体表面积；
左室舒张末期内径指数（LVIDdI）= LVIDd/体表面积（S）。
3.反应代谢重构指标：
3.1胰岛素抵抗指数（IRI）：空腹12h，清晨静卧抽取肘静脉血测血糖、胰岛素水平，根据李光伟、Duncan公式法测空腹胰岛素抵抗指数（FIRI）：即FIRI=空腹血糖（FPG）×空腹胰岛素（FINS）/25
3.2 FFA检测
4.随机分组：
治疗组A：常规治疗
治疗组B：常规治疗+曲美他嗪（万爽力20mg Tid）
两组常规治疗原则均遵循遵照2008年、2010年中华医学会中华心血管分会心衰治疗指南
5.疗效评价：
5.1短期评价
1)症状评价：住院期间（2周）NYHA心功能分级、6min步行距离、NT-proBNP、LVEF变化
代谢重构指标评价：IRI、FFA变化
5.2中远期评价
1）出院后1、3、6月随访：NYHA心功能分级；心脏超声；NT-proBNP
2）临床终点事件：
主要终点事件：心力衰竭加重再入院和6个月死亡的联合发生率
次要终点事件：各种原因的总死亡率、住院率、发生不良反应的提前终止率
3.统计学处理：
所有数据用x±s表示，两组间对比采用配对t检验，多组间对比采用方差分析。多因素间用多元logistic逐步回归分析。通过Kaplan-Meier生存曲线分析随访期内MACE发生情况，根据受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线下面积判断CHF近期预后价值。均采用双侧检验，P＜0.05认为有统计学差异。应用SPSS13.0软件进行分析。
吴波