应用IMR评估曲美他嗪对ACS患者再灌注后微循环及左室功能影响
立题依据
　　冠脉微循环是指直径<500um的微血管，包括微动脉、后微动脉、毛细血管、心肌窦状隙、毛细血管后微静脉、动静脉吻合支构成的微循环系统，是心肌细胞与血液进行物质交换的重要场所。冠脉微循环的功能状态可以直接影响心脏功能和代谢，它对于心血管疾病的发生、发展、疗效及预后等具有重要影响[1-2]。因此对冠脉微循环深入研究成为目前热点之一。目前无创性评估微循环的方法有：冠脉血流储备分数（CFR）[3]；对比增强心脏核磁共振（ceCMR）[4]；冠脉造影及其血流影像判断；心肌对比心脏超声（MCE）；心电图等等。但以上方式对微循环的评估有一定的局限性：但最大的问题是主观评判带来的差异和不能准确的表现微血管的损伤。因此以上方法均不能准确的评估冠状动脉微循环的功能。2003年Fearon教授提出一种新的评估冠状动脉微循环的方法[5]：微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance IMR)。定义为：冠状动脉远端压力/充血状态下的平均传输时间的倒数，远端压力及平均传输时间均可使用压力导丝测定。IMR是一种独立评估微循环的方式。其他评估微循环系统的传统方法相比较，患者可行介入治疗术后立即测定IMR值，且IMR的检测操作相对简单，可重复性好，能定量微循环阻力值，且测定时不受冠状动脉狭窄的影响。
　　通过压力导丝测定的微循环阻力指数（IMR）在动物实验模型，稳定型心绞痛病人及急性STEMI患者行PCI治疗等研究中被证实能准确的评估冠状动脉微循环功能[6-9]。再灌注治疗可有效开通梗死相关冠状动脉，挽救濒死心肌。然而，血管开通本身亦可导致再灌注损伤，目前已经有通过IMR测定了解药物及其他干预手段对再灌注治疗影响研究[10-12]，总体来说，研究的文献报道不多。曲美他嗪(TMZ)是哌嗪类衍生物，其作为抗心绞痛药物在临床应用中已有明确的证据。动物实验表明，TMZ及其衍生物对缺血一再灌注心肌细胞有一定的保护作用，机制可能为抗氧化和抗缺血的联合作用[13],且把改善心肌代谢作为治疗冠心病新的靶点之一，国内外已经有许多关于曲美他嗪对冠脉再灌注术后的研究[14-16]，但都没有针对冠脉微循环的生理功能进行直接检查分析，也没有太多应用室壁运动积分对PCI后功能恢复情况比较，也就是说目前临床对TMZ治疗急性冠脉综合征(ACS)再灌注损伤的应用实际疗效直接客观依据不充分。我们对ACS再灌注治疗前后应用TMZ的患者与对照组进行比较，观察再灌注治疗后的PCI术后CK-MB和cTnT峰值、IMR值以及术前和术后室壁运动积分、以及住院期间和发病3个月内的主要临床事件，旨在探讨应用TMZ对再灌注治疗的影响.
研究目标与研究内容
参考文献
[1]  Gibson CM, Cannon CP, Murphy SA, et al. Relationship of TIMI myocardial perfusion grade to mortality after administration of thrombolytic drugs. Circula -tion . 2000;101:125–130.
[2]  Cantor WJ, Newby LK, Christenson RH, et al. Prognostic significance of eleva -ted  troponin I after percutaneous coronary intervention. J Am CollCard 2002;39  :1738–1744.
[3]  Narbeh Melikian1, Mark T. Kearney2, Martyn R. et al. A simple thermodilution technique to assess coronary mendothelium-dependentb microvascular function inhumans: validation and comparison with coronaryflow reserve. European Heart Journal (2007) 28, 2188–2194
[4] Ross McGeoch, MB, CHB, Stuart Watkins, MB, et al;The Index of Microcirculatory Resistance Measured Acutely Predicts the Extent and Severity of Myocardial Infarction in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction J,ACC: Cardiovascular Intervention s,vol.3.no7, 2010, july 2010:715-22
[5 ]  Fearon WF, Aarnoudse W, Pijls NH, et al. Microvascular resistance is not Inf- luenced by epicardial coronary artery stenosis severity: experimental validati- on. Circulation 2004;109:2269–72.
[6]  Aarnoudse W, Fearon WF, Manoharan G, et al. Epicardial stenosis severity does not affect minimal microcirculatory resistance. Circulation 2004;1 10: 2137–42.
[7]  Fearon WF, Shah M, Ng M, Brinton T, et al. Predictive value of the index of microcirculatory resistance in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2008;51:560–5.
[8]  Lim HS, Yoon MH, Tahk SJ, et al. Usefulness of the index of microcirculatory resistance for invasively assessing myocardial viability immediately after prim -aryangioplasty for anterior myocardial infarction. Eur Heart J 2009; 30: 2854 –60 the American College of Cardiology Vol. 51, No. 11, 2008
[9]  Thomas Cuisset, Michalis Hamilos, Narbeh Melikian, Direct Stenting for Stable Ang- ina Pectoris Is Associated With Reduced Periprocedural Microcirculatory Injury Com -pared With Stenting After Pre-Dilation Journal of the American College of Cardiolo- gy Vol. 51, No. 11, 2008
[10]  Bonello L, Ait Mokhtar O, Lemesle G, et al  Incidence and predictors of microvasc -ular dysfunction assessed by the index of microcirculatory resistance following pri- mary PCI for ST-elevation myocardial infarction. Int J Cardiol. 2011 Feb 3;146(3): 465-7. Epub 2010 Nov 28.
[11]  Svilaas T, Vlaar PJ, van der Horst IC, et al. Thrombus aspiration during primary per- cutaneous coronary intervention. N Engl J Med 2008;358:557–67.
[12]  Loubeyre C, Morice MC, Lefèvre T, Piéchaud JF, Louvard Y, Dumas P. A randomiz- ed comparison of direct stenting with conventional stent implantation in selected pati -ents with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2002;39:15–21.）
[13] Kutala VK,Khan M,Mandal R,et al.Attenuation of myocardial ischemia-reperfusion injury by trimetazidine derivatives functionalized with antioxidant properties.J Pharmacol Exp Ther,2006,317:921-928.
[14] 董晓冬，胡大一，贾三庆，等．曲美他嗪治疗急性心肌梗死的临床研究．中华内科杂志，2007，46：633-666．
[15] 陈韵岱，赵立坤，田峰，杜志民，江洪，魏盟. 曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者的心脏保护作用[J]. 中华内科杂志,2010,49:473-476.
[16] Kober G, Buck T, Sievert H, Vallbracht C. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effects of trimetazidine.Eur Heart J 1992;13:1109– 1115.
[17] Polonski L, Dec I, Wojnar R, Wilczek K. Trimetazidine limits the effects of myocardial ischaemia during percutaneous transluminal coronary angioplasty. Curr Med Res Op -in 2002;18:389 –396.
[18] Labrou A, Yiannoglou G, Zioutas D, Papanastasiou S, Fragakis N,Kastaris A, Lourid- as A. The role of trimetazidine at PTCA procedure:does trimetazidine minimize myo- cardial damage during PTCA [abstract]? Eur Heart J 2005;26(suppl):40(P437).
[19]Steg PG, Laperche T, Karila–Cohen D. Value of trimetazidine as adjuvant therapy for primary PTCA at the acute stage of myocardial infarction. Eur Heart J 1999(suppl O): O19 –O23
研究方案
一 研究对象
（一）入选标准:(1)拟行PCI的ACS患者。
（二）排除标准:(1)多支血管病变，需行冠脉旁路移植术(CABG)者;(2)3个月内发生过心肌梗死(MI)者;(3)高血压致左室肥厚及合并有肥厚性心肌病等;(4)合并严重短期进展性疾病，如肿瘤者;(5)合并影响药物疗效判定的疾病，如严重慢性阻塞性肺部疾患，1型糖尿病，严重肝肾功能不全(ALT 升高大于或等于正常值的3倍，血肌酐升高大于或等于265.2mmol/L);甲状腺功能亢进，严重感染性疾病等患者; (6)心功能不全3级及以上患者。
二 研究方法
　　入选标准且不符合排除标准的ACS患者60例，随机分为TMZ组和对照组。TMZ组患者在确诊ACS后即刻服用TMZ60mg，随后给予20mg，3次/d（3个月），对照组不服用TMZ。比较两组患者PCI术后CK-MB和cTnT峰值、IMR值以及术前和术后室壁运动积分、以及住院期间和发病3个月内的主要临床事件。
  IMR测量方法
1主动脉校零。2压力导丝校零。3压力传感器刚出引导导管口进行EQ。4 EQ后将压力导丝送置于冠脉远端（距导引导管开口＞5cm）处。5抽3ml室温生理盐水，经引导导管注射，检查温度是否能够最少下降2°C。6基线测量：抽3ml室温生理盐水，按REC键开始记录，按照屏幕提示，快速稳定的注射生理盐水，重复三次。7以140ug/Kg/min的速度静脉泵入腺苷使冠脉达到冠脉最大充血状态。8腺苷泵入后90秒后，按REC键开始记录，快速（＜0.25s）注射3ml生理盐水，重复3次，此过程保持腺苷持续泵入保持最大充血状态。9得到3次传输时间后，停止记录并停止腺苷泵入。10计算IMR值，IMR=Pd*Tmn。
欧阳繁