消化在线: 曲美他嗪对代谢综合征指标及血管内皮
来源：
曲美他嗪对代谢综合征指标及血管内皮功能的干预性研究
立题依据
临床上，冠心病患者同时表现有多种心血管疾病的危险因素，包括糖代谢障碍（空腹血糖受损、糖耐量异常、2型糖尿病），脂代谢异常（血甘油三脂浓度升高、极低密度脂蛋白浓度升高、高密度脂蛋白胆固醇水平降低），高血压，向心性肥胖等，这些危险因素被统称为代谢综合征（MS），MS为心血管事件的危险因素，其中心环节为胰岛素抵抗（IR）。
IR是独立的心血管疾病的危险因子。改善IR可以减少心血管疾病的危险因素。
IR在2型糖尿病没有发生前就已经存在，并贯穿糖尿病的全程，一些前瞻性、随机化、对照试验结果显示,无论采用生活方式干预或服用某些药物（如：二甲双胍）均可通过减少胰岛素抵抗来减少或延缓2型糖尿病的发生。
曲美他嗪是一个用于治疗冠心病的代谢类药物,通过限制心肌对脂肪酸摄取, 使心脏能量底物向葡萄糖?氧化转换, 促进心肌葡萄糖?氧化途径。
国内外的研究显示：曲美他嗪在不同人群将均可以改善胰岛素抵抗及糖代谢，虽然其机制目前不明：Fragasso等在对16例糖尿病患者进行研究发现, TMZ治疗组空腹血糖水平较安慰组降低11%【1】。Helena等发现使用TMZ 35mg tid 3月后可以降低胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），同时升高HDL-c【2】。姜丽萍发现在老年心绞痛人群给予曲美他嗪（20mg tid）8周后，实验组空腹血糖（FBG）及胰岛素水平（INS）降低， HOMA-IR降低【3】。李如成在稳定性冠心病患者中给予大剂量曲美他嗪（40mg tid）8周后观察到FBG及INS的降低、HOMA-IR降低【4】。
这些实验显示，曲美他嗪作为一种改善细胞能量代谢的药物，可能存在改善IR及糖代谢等心脏外的有益治疗作用。但目前的研究样观察期短，没有将糖尿病或动脉粥样硬化症等作为实验观察的终点，长期地使用曲美他嗪是否可以预防代谢综合征等情况尚不可知，同样，曲美他嗪是否具有心血管疾病、糖尿病的靶器官保护作用亦不明确。这与先期的研究者试验终点的选择有关。
因此，我们拟设计一个随机对照实验，将糖尿病、动脉粥样硬化症、肾脏功能、自主神经功能等作为试验的观察终点，观察长时间地使用曲美他嗪，是否可以持久的改善胰岛素抵抗，并且通过改善胰岛素抵抗达到预防糖尿病的目的；是否可以改善大血管病变，是否有助于控制血脂、血尿酸、控制体重，有助于减轻神经病变等代谢综合征的高危因素及并发症。
目前类似的研究国内外未见报道，通过本研究，我们将进一步了解曲美他嗪是否存在心脏靶器官外的有益治疗作用，为预防及治疗糖尿病、代谢综合征提供更多的药物选择。
Reference
1.Fragasso G, et al Short-and long-term beneficial Effects of trimetazidine in patients with diabetes and ischemic cardiomypathy [J]. Am Heart J, 2003, 146 (5): E18.
2.Tuunanen H, Engblom E, Naum A, etc，Trimetazidine, a metabolic modulator, has cardiac and extracardiac benefits in idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation. 2008 Sep 16;118(12):1250-8
3.姜丽萍.曲美他嗪对老年心绞痛患者疗效及胰岛素抵抗的临床观察[J].中国临床研究,2010,23(6):474-475
4.李如成.曲美他嗪对稳定性冠心病患者胰岛素敏感性的影响[J].海南医学,2005,16(2):13-14.
研究目标与研究内容
目标：
观察曲美他嗪对胰岛素抵抗、大血管病变等冠心病危险因素的影响。
研究内容：
拟行前瞻性，随机，对照试验，以40～60岁糖耐量异常（IGT）患者为研究对象，比较曲美他嗪治疗前后，踝肱比、血脂、尿酸、中心动脉压、PWV、胰岛功能（计算HOMA-IR和HOMA-B）及颈动脉内膜中层厚度有无统计学差异。观察曲美他嗪是否可以阻断IGT发展为2型糖尿病。
研究方案
1.研究对象：于门诊及住院患者中，选取40～60岁糖耐量异常（IGT）患者200名，IGT诊断根据2003年ADA标准。所有患者签署知情同意书。
2.排除标准
1)糖尿病、急性冠脉综合征、胰腺疾病史。
2)严重肝肾疾患
3)重症感染，全身衰竭
4)各种原因不能配合相关血管功能检查的患者；
5)无知情能力患者
3.对患者进行一下血管功能及代谢指标的监测：
1)中心动脉压(CBP)、脉搏增强指数(AI)，脉压(PP)、脉率（P）
2)脉搏波传到速度（PWV）
3)血管彩色多普勒超声测定颈动脉内膜中层厚度，动脉粥样斑块大小
4)踝肱比
5)口服糖耐量检查（OGTT）、血脂、血尿酸
6)EZSCAN检测仪 评估自主神经功能
4.临床干预：将患者按单盲、随机分为2组：A 组(常规治疗组) 100例，B组(曲美他嗪治疗组) 100例。 常规检查肝功能、血脂、肾功能正常，合并高血压患者血压控制稳定，2组年龄、性别、病程及血脂、尿素氮、体重指数差异无统计学意义，具有可比性。对照组采用钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂及β受体阻滞剂, 给予抗凝、抗血小板药物及调脂药等常规治疗。实验组组在以上常规治疗的基础上加服曲美他嗪（万爽力 20 mg tid，法国施维雅）。所有研究对象入组时检测上述血管功能及代谢指标。所有测量过程都是在禁食10小时后的空腹状态下进行。每半年复查一次上述指标，共观察1年半。并计算HOMA-IR、HOMA-β指数。
（1）踝肱比：采用多普勒血流探测仪检测患者足背动脉、胫后动脉与肱动脉血压的比值。
（2）中心动脉压：患者休息15-30分钟后，使用中心动脉压检测仪检测。
（3）PWV测量：患者休息15-30分钟后，用PWV检测仪测量，右上臂和右脚踝同时测量脉搏波。
（4）采用我院的彩色多普勒超声诊断仪，对颈动脉进行二维超声图像检测显示颈总动脉全长，观察颈动脉有无斑块，测量颈总动脉后壁最厚处内膜中层厚度，在舒张末期测量。
（5）自主神经病变：使用EZSCAN检测仪进行。EZSCAN是一种拥有专利技术，应用电化学原理，评估受试者患有糖尿病及代谢异常的风险。
（6）HOMA-IR=FIns×FPG/22.5，其中FIns单位为mU/L,FPG单位为mmol/ L。HOMA-B=20×FINS/(FPG-3.5)(FINS 为空腹胰岛素, FPG为空腹血糖)。
（7）在试验末，两组患者行OGTT检查筛查糖尿病。
5.统计方法：应用SPSS 13.0统计软件分析处理数据。计量资料以 表示, 组间比较采用t检验, 计数资料采用 检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
钟萍