曲美他嗪对冠心病合并舒张性心力衰竭患者内皮功能及预后的影响立题依据
立题依据
（一）国内外研究现状
   冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)是一种临床最常见的心脏病类型，指因患者冠状动脉狭窄、供血不足等引起的心肌机能障碍和（或）器质性病变，临床又称缺血性心脏病（ischemic heart disease）。近年来，已有大量研究提示，冠心病的发生与冠脉内皮功能紊乱有密切的关系[1-3]。动脉粥样硬化(AS)是冠心病的病理生理基础，动脉粥样硬化(AS)从形成、发展到发生临床症状的各个阶段都存在内皮功能障碍(endothe-lial dysfuction,ED)。ED以血管收缩与舒张,促凝与抗凝,炎性与抗炎介质之间的平衡被打乱为特征[4]。
    舒张性心力衰竭(diastolic heart failure，DHF)是一组具有心力衰竭症状和体征、LVEF 正常，以心肌舒张功能受损、顺应性减退为特征的常见临床综合征。2006年美国心肺血液病研究院公布的资料表明，DHF已占心力衰竭总人数的52%[5]。近几年，DHF 年发病率和死亡率呈上升趋势，其最常见的病因包括冠心病、高血压病、糖尿病及肥厚型心肌病等[6-7]。其中，冠心病伴舒张功能不全在临床并非罕见,占心功能不全的40%~50%左右[8]。
    有研究表明，血管内皮功能障碍是慢性心力衰竭病情恶化的重要因素之一[6]。血管内皮细胞不仅是血管内膜的屏障结构，还具有强大的内分泌功能，产生的内源性物质如一氧化氮、内皮素等具有调节血管活性的作用[9]。血管内皮细胞可因脂质沉着、缺血、血流动力学的机械损伤等而导致内皮功能受损。研究发现，心力衰竭时内皮功能受损，内皮素-1 增加并激活钙通道和磷酸肌酸激酶-蛋白激酶C 系统，造成Ca2 + 与肌钙蛋白解离障碍，引起心室弛张不良，导致舒张功能受损; 一氧化氮的合成与释放减少也是内皮依赖性血管舒张功能障碍的主要原因之一[10]。因此，近年来改善血管内皮功能成为治疗DHF 的研究热点。
    曲美他嗪[ 1-( 2, 3, 4三甲基苯唑) 哌嗪二氢盐酸盐, trimetazidine, TMZ]作为代谢类药物最初应用于治疗稳定型心绞痛, 美国心脏病学会/ 美国心脏病协会( ACC/ AH A) 、ESC 都在各自的%稳定型心绞痛治疗指南& 中指出曲美他嗪作为代谢类药物用于治疗稳定型心绞痛[ 11,12] 。然而, 近来年来的研究证明,曲美他嗪作为一种心血管疾病治疗的辅助药物, 由于其特有的优化心肌能量代谢的药理机制, 也可用于心功能不全的辅助治疗[ 13] 。它主要通过抑制3-酮酰辅酶A 硫解酶而抑制心肌脂肪酸氧化, 增加葡萄糖氧化, 改善糖酵解与糖氧化耦联, 提高氧的利用率, 优化心肌细胞能量代谢, 提高心肌的机械效率[ 14] 。
　　另外, 它能减少自由基及内皮素的释放, 保护内皮功能, 减少心肌细胞的凋亡及损伤所致的心肌重构和心功能减退。其次, 可以减轻由于缺血而引起的细胞内酸中毒, 增强线粒体的活性[ 15] 。所以, 曲美他嗪能在不影响心率、血压的情况下, 通过优化心肌的能量代谢而改善心室的收缩功能, 延缓心室重构,减轻炎症反应, 降低BNP 水平, 具有广泛的心肌细胞保护作用, 可改善心肌缺血再灌注损伤及心功能[16] 。
　　大量临床实验表明，曲美他嗪对稳定性心绞痛及不稳定性心绞痛患者具有保护血管内皮细胞功能的作用[17-20]，目前广泛用于稳定性心绞痛患者。而且，已有研究发现曲美他嗪可改善心肌的收缩功能，目前广泛用于收缩性心力衰竭。但曲美他嗪对DHF 患者疗效如何却不甚清楚[21]。本文通过观察曲美他嗪对冠心病合并DHF 患者血管内皮功能的影响，探讨曲美他嗪的作用机制，为冠心病合并DHF 患者的治疗及预后提供新的思路。
　　PAT（peripheral arterial tonometry）技术即外周动脉张力测定技术，是继肱动脉超声后又一评价血管内皮细胞功能的无创检查手段，其对血管内皮细胞功能的评价同样基于反应性充血时内皮细胞所介导的血管舒张效应[22]，但较肱动脉超声具有敏感性高、非操作者依赖性、可自身对照等优点，研究显示PAT技术与评价冠状动脉内皮细胞功能的“金标准”——冠状动脉内注射乙酰胆碱试验相比较，敏感度82%、特异度77%[23]，有望成为无创评价血管内皮细胞功能的理想方法。
（二）研究意义
　　本项研究诣在研究曲美他嗪对冠心病合并舒张性心力衰竭患者内皮功能的改善作用，主要检测的指标为内皮依赖性舒张功能，PET作为一种新出现的检测工具，目前在临床应用较少，关于此项检查的研究也较少，其检测方法方便，临床应用前景好，可推广作为内皮功能检测的常用工具。
（三）拟解决的问题：
技术关键问题：
PAT的正确使用、检测、调整剂校对。
研究人群的筛选条件的确定，排除相关干扰因素，各组之间的可比性。
学术关键问题
曲美他嗪改善血管内皮功能的作用机制及实验依据。
临床上曲美他嗪对冠心病合并舒张性心衰患者预后的影响。
PAT在实际临床应用的优点及可能出现的问题。
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三、研究目标与研究内容   
（一）研究目标：
1、为曲美他嗪通过改善内皮功能从而为改善冠心病合并舒张性心衰提供实验及理论依据。
2、探索曲美他嗪改善冠心病合并舒张性心衰症状及保护血管的其他作用机制。
3、探索曲美他嗪对冠心病合并舒张性心衰患者预后的影响。
4、探讨PAT作为一种新的检测内皮功能的方法在临床中的实用性。
（二）、研究内容：
1、药物作用机制的研究：血管内皮依赖性舒张功能是血管内皮功能的主要方面，通过检测血管内皮依赖性舒张功能，在应用曲美他嗪前后血管内皮功能的改善程度，从而印证曲美他嗪对冠心病合并舒张性心衰患者症状及病情改善方面的机制。
2、药物对患者预后的探索：曲美他嗪对内皮功能的改善从而探索对患者预后的影响。
3、药物不良反应的观察：实验过程中观察患者应用曲美他嗪相关症状改善的同时，观察是否出现相关不良反应，验证曲美他嗪的安全性及临床实用性。
4、新的检测方法的观察及临床推广：PAT作为一种比较新的检测内皮功能的检测方法，临床的使用性急临床推广的可行性。
四、研究方案（包括研究对象、研究方法、技术路线、统计方法等）
1、研究对象
    符合收集我院内科门诊和住院的冠心病患者(诊断符合冠心病诊断标准)。
    入选标准：1、有心功能不全的临床依据。2、正常或轻微收缩功能异常。3、有左心室舒张、左心室充盈扩张功能障碍或舒张僵硬的依据。
    排除标准：排除重度肺功能不全者、妊娠或哺乳期妇女、更年期症候群者、半年内接受介入治疗或心脏搭桥手术者；严重肝、 肾功能不全及感染性疾病、 外周血管病、 脑血管意外、 恶性肿瘤、 疾病终末期者；不能按疗程连续服药或中途失访者。
2、研究方法
　　纳入病例入院后测量血管内皮依赖性舒张功能，后将患者随机分为两组：对照组给予常规治疗：卧位休息，严密监护，吸氧，根据病情选用硝酸酯类、β受体阻断剂、钙拮抗剂、 血管紧张素转化酶抑制剂、 低分子肝素钙、肠溶阿斯匹林、 阿托伐他汀钙及降糖药物；治疗组在对照组治疗的基础上加用盐酸曲美他嗪片、20 mg/次， 3次/d。两组均治疗3个月。3个月后分别复测两组血管内皮依赖性舒张功能。比较两组相应指标的统计学差异。
3、随访
　　通过电话随访研究对象住院期间、出院后MACE发生次数。
    住院期间MACE包括心源性死亡、再发急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、缺血性脑卒中、择期PCI、CABG。
    出院后MACE包括心源性死亡、再发急性心肌梗死、缺血性脑卒中、因心血管原因再住院、PCI、CABG。
  C.总计MACE即住院期间与出院后发生MACE次数之和。患者出院后的随访还包括吸烟情况。
  D.随访病人复查超声心动。
梁金锐