曲美他嗪对老年冠心病心力衰竭患者心功能及再入院率的影响
立题依据
1.心力衰竭与曲美他嗪。
　　心力衰竭是一种复杂的临床综合征，是各种心脏结构或功能疾病损伤心室充盈或射血的结果, 是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因[1]。根据我国心衰病因谱显示，高血压病、冠心病与风心病是心衰的主要发病原因。而目前二者的发病率均呈逐年增加趋势，这一点与我国目前步入老龄化社会与人民生活水平提高，膳食结构改变是密不可分的。
　　冠心病患者往往会由于冠状动脉粥样硬化而形成管腔狭窄，进而造成心肌供血不足和心脏收缩不协调等临床症状。与此同时，冠心病患者的心脏顺应性降低且心脏泵血功能减退，其患者左心室舒张和收缩末期容量有所增多，而舒张末期的压力亦有所升高，造成心肌耗氧量的持续增加，从而导致患者心肌氧的供需失衡进一步加重，恶性循环逐步形成并显现，最终导致慢性充血性心力衰竭的发生和发展。
　　心衰的主要病理生理改变是心室重构和心肌纤维化，随着细胞分子生物学的研究以及对心肌缺血代谢过程的进一步认识，人们认识到心肌细胞能量代谢失调是慢性心力衰竭的病理机制之一[2]。提出了通过干预心肌的能量代谢环节，完善线粒体能量代谢来治疗冠心病伴慢性心衰的新概念。曲美他嗦作为一种新型的调控心肌细胞代谢的药物，通过优化心肌的能量代谢，减轻心肌缺血，改善心肌效能，特别是增加葡萄搪代谢，有助于改善心功能和减轻组织损伤[3]。
　　正常血供时，心肌ATP的供给60 % 一80 %源于脂肪酸的氧化，但从氧耗角度来看，脂肪酸提供心肌能源的有效性不如葡萄糖。曲美他嚓通过抑制线粒体内长链 3一酮酰基辅酶 A硫解酶(3一KAT)的活性，抑制脂肪酸的氧化和心肌对脂肪酸的摄取，使能量代谢由脂肪酸氧化转移到葡萄糖氧化，后者产生等量的ATP 可以减少10 %的氧耗，从而在缺血缺氧的状况下，为心肌提供更多的能量，促进心肌细胞功能的恢复，增强心肌收缩力[4]。同时，通过代谢机制，减轻由于缺血而引起的细胞内酸中毒，增强线粒体的活性，也减少氧自由基及内皮素的释放，避免细胞溶解和内膜损伤，减轻缺血的灌注损伤，减少心肌细胞凋亡及坏死所致的心室重构和心功能减退[5]。因此，曲美他嗪不影响血流动力学参数，在心肌供血供氧不变的情况下改善缺氧心肌的心功能。
目前，国内外的大量研究均已表明，在心力衰竭的常规治疗基础上加用曲美他嗪，可以显著改善患者的临床心功能分级、超声心动图表现，减少血浆钠尿肽浓度。
2. 腺苷酸活化蛋白激酶与心力衰竭
　　1973年, Gobson 和Carlson分别报道了腺苷酸活化蛋白激酶 (adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK) 广泛存在真核细胞生物中, 通过影响细胞物质代谢的多个环节来维持细胞能量供求平衡和调节细胞功能。
AMPK不仅控制葡萄糖和脂类的摄入、储存和利用，还能调节多种代谢酶的活性以及离子通道的开放和相关基因的表达[6]。AMPK还能够调节缺血再灌注过程中心肌能量代谢， 降低缺血性损伤和心肌凋亡。 因此，AMPK 被认为是能量应激下心肌细胞代谢调节的关键激酶。
　　在生理情况下， 充足的ATP供应使心肌维持正常的收缩与基础代谢。此时的ATP主要来源于线粒体的有氧代谢，其中10%-40%由丙酮酸氧化产生，60%-90%来自于脂肪酸氧化，只有很少一部分来自于糖酵解。AMPK 调节葡萄糖摄取可能通过两种方式起作用： ①促进葡萄糖转运体转位和葡萄糖转运子4(glucose-transporter type 4,GLUT4)表达增加[ 7 ]。②AMPK可直接磷酸化激活糖酵解的限速酶磷酸果糖激酶-2，产生2,6-二磷酸果糖，从而促进糖酵解，同时减少糖异生酶(1,6-二磷酸果糖磷酸酶、烯醇化酶)的表达，抑制糖异生以及通过磷酸化糖原合酶抑制糖元合成[ 8 ]（部分经过NO2鸟苷酸环化酶通路介导）。
　　现有的研究表明，AMPK通过调节心肌能量代谢、保护缺血再灌注损伤心肌内皮细胞的功能及抑制心肌细胞凋亡等保护心脏功能[9-11]。
　　目前，有关AMPK与心力衰竭关系的研究极少，而有关在心力衰竭患者中，曲美他嗪对AMPK的影响尚未见报道。本课题通过观察曲美他嗪对老年冠心病心力衰竭患者心功能以及再入院率的影响，希望通过预期结果，提示曲美他嗪治疗慢性心力衰竭，疗效确切，效果显著，对于提高冠心病伴慢性心力衰竭患者的临床疗效具有积极的临床治疗意义。通过观察曲美他嗪对AMPK的影响，为临床治疗慢性心力衰竭提供新思路。
拟解决的关键问题：
1.心力衰竭心功能的临床分级；
2.钠尿肽检测、超声心动图及无创心功能均由专业技术人员进行，数据可靠。AMPK检测使用ELISA试剂盒检测，需解决标本的收集、保存及检测等问题。
3.目前，有关AMPK与心力衰竭以及曲美他嗪对AMPK的影响报道较少，需解决如下关键问题：对照组及实验组AMPK的比较，经过治疗后AMPK有何变化，统计学意义如何？
参考文献
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3.曲美他嗪Ⅳ期临床试验协作组.曲美他嗪治疗冠心病合并左心功能不全患者的疗效研究.中华心血管病杂志，2005,33（9）：793-795.
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研究目标与研究内容
研究目标：
1.常规治疗组在治疗前、治疗后3个月、6个月及12个月的心功能临床分级（NYHA分级）、超声心动图检查（左室舒张末径、左室射血分数、左心室缩短分数等)、无创心功能参数、钠尿肽、腺苷酸活化蛋白激酶及再住院率的变化，并比较统计学意义；
2.曲美他嗪治疗组在治疗前、治疗后3个月、6个月及12个月的心功能临床分级（NYHA分级）、超声心动图检查（左室舒张末径、左室射血分数、左心室缩短分数等)、无创心功能参数、钠尿肽、腺苷酸活化蛋白激酶及再住院率的变化，并比较统计学意义；
3.常规治疗组与曲美他嗪治疗组在治疗后3个月、6个月及12个月的心功能临床分级（NYHA分级）、超声心动图检查（左室舒张末径、左室射血分数、左心室缩短分数等)、无创心功能参数、钠尿肽、腺苷酸活化蛋白激酶及再住院率的变化，并比较两组各指标统计学意义；
研究内容：
　　选择住院心力衰竭患者，随机分为常规治疗组与曲美他嗪治疗组（常规治疗+曲美他嗪）。分别于治疗前、治疗后3个月、6个月、治疗后12月，进行心功能NYHA分级，超声心动图检查（左室舒张末径、左室射血分数、左心室缩短分数等)，无创心功能检查，抽取静脉血行血浆钠尿肽测定（由我院检验科进行），血浆腺苷酸活化蛋白激酶测定（使用ELISA法检测，由我院中心实验室进行，该实验室为卫生部重点实验室），记录两组在治疗后3个月、6个月、12个月再次住院人数。
对上述指标，进行如下比较分析：
1.常规治疗组：比较分析治疗前、治疗后3个月、6个月及12个月上述指标的变化；
2.曲美他嗪治疗组：比较分析治疗前、治疗后3个月、6个月及12个月上述指标的变化；
3.比较常规治疗组与曲美他嗪治疗组两组间治疗后3个月、6个月及12个月上述指标的变化，并进行分析。
研究方案
研究对象：
    选择我科2013年3月至6月入院的老年冠心病伴慢性心力衰竭患者，入选病例全部经过冠
心病合并慢性心力衰竭临床诊断标准明确诊断，并在进行治疗前经病史调查和常项体检，将合并无法控制的高血压、高血压心脏病、扩张型心肌病、风湿性心脏病、先天性心脏病、心包积液以及严重肝肾功能不全患者排除在外。随机将入选病例分为常规治疗组和曲美他嗪组，两组在性别、年龄、临床病情、症状表现等方面具有均衡性。
研究方法：
　　两组患者在明确诊断的情况下均给予钙拮抗剂、β-阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂以及利尿剂、硝酸酯类、阿司匹林等常规药物治疗。曲美他嗪组患者在常规治疗基础上加用曲美他嗪治疗，具体给药方法如下：给予患者盐酸曲美他嗪片(商品名：万爽力，法国施维雅天津制药有限公司生产，批准文号：国药准字 H20055465)20mg，3次/d，于餐前口服。详细观察和记录两组患者治疗前、治疗3个月、6个月及12个月后的心功能分级情况、超声心动图测定情况、无创心功能参数、钠尿肽、腺苷酸活化蛋白激酶及再住院率。
　　腺苷酸活化蛋白激酶检测：空腹8小时，每人抽取静脉血4ml，室温血液自然凝固10-20分钟后，离心20分钟(2000转/分)。收集上清。应用上海亚培生物科技有限公司生产的人磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)ELISA试剂盒应用酶联免疫吸附方法经过稀释、加样、温育、洗涤、加酶、显色、终止及测定计算出AMPK的浓度。
王健