在常规治疗基础上联合阿托伐他汀、曲美他嗪治疗冠状动脉血流缓慢的有效性、安全性的随机、对照临床研究
立题依据
　　慢血流现象是指冠脉造影时心外膜冠状动脉正常或接近正常而冠脉远端血流灌注延迟的现象[1]，但要除外溶栓治疗、冠状动脉成形术、冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、急性冠状动脉综合征时的血栓栓塞、腔内压力突然增高、气体栓塞、心肌炎、心肌病、先心病、瓣膜病、结缔组织病等继发因素 [2] 。该现象首先是由Tambe et al.于1972年报道[3]，并认为慢血流现象与微血管功能异常有关。此后，人们对其发病机制从多个不同的角度进行了研究：（1）慢血流现象是冠状动脉粥样硬化性心脏病的早期表现[4]。因为目前研究发现慢血流患者的冠状动脉内膜弥漫性的增厚、钙化、管腔直径变小、冠状动脉内皮受损[5]。（2）慢血流是一种不同于冠心病的独立的临床疾病[6]。其发病机制与微血管功能异常、血管活性物质的失衡、炎症反应、代谢异常等有关[7]。
　　慢血流患者常因反复出现胸痛、心悸症状而反复住院治疗，并且已有研究证实慢血流患者心肌梗死、恶性心律失常、猝死风险增加[9-10]。
　　对于慢血流现象，目前尚缺乏有效的治疗方法，由于CSFP与冠状动脉微血管的舒张功能障碍有关，所以目前的治疗药物集中于改善冠状动脉的微血管舒张功能。但常规扩冠药物对微循环改善疗效欠佳。如用于扩张冠状动脉的钙通道阻滞剂(T型钙阻滞剂)因微血管上的钙通道类型以T型钙通道为主，L型钙通道占少数，以至于其对CSFP的疗效较差[11]。近来有曲美他嗪治疗CSF的报道：曲美他嗪可降低冠脉微循环阻力，可能对CSF具有一定的疗效。阿托伐他汀可能通过改善内皮依赖性舒张功能最终改善CSF。　　Caliskan等[12]使用阿托伐他汀对慢血流患者进行为期8周的治疗。检测治疗前后冠状动脉血流储备，发现治疗后冠状动脉血流储备有了显著增加，反映了冠状动脉微血管功能有了改善，上述研究均提示，他汀类药物治疗作用不仅仅与其调脂作用有关，还可增强eNOS活性，增加内皮细胞NO合成；阻碍内皮素-1 mRNA前体表达，从而减少内皮素-1的生成；减少活性氧生成，降低对血管内皮的损伤。以上作用都可以改善冠状动脉的微循环。但上述两种治疗仍处于探索阶段且未用TIMI帧数的减少程度来客观评价其对CSF的治疗效果。
　　本研究以TIMI帧数（TIMI frame count）变化量即治疗前与治疗后TIMI帧数差为主要观察指标，客观的评价上述药物对慢血流的治疗效果，从而为今后慢血流现象的治疗提供理论依据。
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[12] Caliskan M，Erdogan D，Gullu H，et a1．Effects of atorvastatin on coronary flow reserve in patients with slow coronary flow．Clin Cardio1，2007，30：475 479．
研究目标与研究内容
1.研究目标：评价曲美他嗪、阿托伐他汀单药，或阿托伐他汀联合曲美他嗪对CSF患者冠状动脉血流灌注及临床指标的影响
2.研究内容：
⑴．主要研究指标：TIMI帧数（TIMI frame count）变化量，即研究前与研究结束后TIMI帧数差以评价微循环改善程度。（对于TIMI帧数，选用测量3支血管帧数后取平均值，计算治疗前后差值评价药物疗效） 。
⑵．次要研究指标：
a、胸痛的改善程度
b、运动心电图参数，包括至治疗前ST段压低幅度，治疗后运动试验时ST段压低的幅度；运动试验是否转阴。
c、核素心肌灌注检查（SPECT），包括各心肌节段静息灌注积分及负荷运动时灌注积分，SDS（负荷SSS积分-静息SSS积分 ）,治疗3个月后再测上述指标，评价心肌层面灌注改善情况，此外记录治疗前后舒张期左室内径，收缩期左室内径，左室射血分数，室壁轴缩短率；
d、Holter监测的心率失常指标：实验前后室早数目 、阵发性室速（数目和持续时间） 、最短QT间期、最长QT间期、QT离散度、最短QTc间期、最长QTc间期、 QTc离散度、ST段最大压低幅度。
⑶．安全性指标：
①.不良事件（恶性心律失常、急性冠脉综合症 猝死）的发生情况。
②．治疗期间心肌酶、肝肾功能异常情况、消化系统不适情况。
研究方案
1、 研究方法：随机对照研究。
2、 研究对象：冠状动脉正常但冠状动脉血流缓慢的患者（一般公认的CTFC正常冠脉的血流速度：前降支为36.2±2.6帧（除以1.7）；左旋支为22.2±4.1帧；右冠状动脉20.4±3帧；采用CTFC时，大于已公布冠状动脉正常血流速度的2个标准差即可诊断CSF；）。
3、技术路线：经过筛选后，所有研究对象被随机分配至试验组或对照组，进入3个月的试验治疗期（入选后第1至2天，需住院）。在第14天和3个月进行随访。
(1).试验分组：第一组：常规治疗组；
第二组：常规治疗+曲美他嗪；
第三组：常规治疗+阿托伐他汀；
第四组：常规治疗+曲美他嗪+阿托伐他汀。
 (2).用法用量：常规治疗应按照个体化原则，可包括阿司匹林， β受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，硝酸酯类，降糖药（阿卡波糖片 瑞格列奈 二甲双呱等）；曲美他嗪片剂 20 mg Tid，口服；阿托伐他汀 40mg 晚上睡前服用，在服用阿托伐他汀期间，若TC低于2.0mmol/l，可将阿托伐他汀剂量减半，半月后再复测血脂，若TC未降至正常范围，可将阿托伐他汀剂量加倍，半月后再复测血脂，直至血脂降至正常；因并无曲美他嗪与他汀联用不良反应报道，因此联合治疗组仍维持2、3两组剂量。
4、统计学方法：
     统计学方法计量资料采用均数±标准差表示，计数资料以例数和百分数表示；
     计量资料间比较用F检验；
     计数资料间比较用X2检验；
     所有检验均为双侧的，P＜0.05则有统计学意义；
     数据资料采用SPSS 17.0软件行统计分析。
齐向前