消化在线: 曲美他嗪在微血管心绞痛早期干预中
来源：
曲美他嗪在微血管心绞痛早期干预中的基础与临床研究
立题依据
国内外研究现状：
1 微血管心绞痛、冠脉微循环障碍的机制与治疗现状；
微血管性心绞痛是指患者具有劳力性心绞痛或类似于心绞痛的胸痛，心电图运动试验呈阳性而冠状动脉造影无异常发现。近年的许多研究表明这类患者是由于小冠状动脉扩张储备减低或冠状动脉收缩而导致心肌缺血，故认为病变部位在冠状前小动脉。微血管性心绞痛属于冠脉微循环障碍一种。冠脉微循环障碍发病机制集中研究在血管内皮缺损伤和机械性压迫、缺血再灌注损伤、冠脉微栓塞三方面。微循环灌注障碍区超微结构提示肿胀的内皮细胞和内皮突出部分可能阻塞了毛细血管腔，直接导致微循环障碍；再灌注发生后，产生大量自由基及血管活性物质，造成微血管持续性痉挛及无复流的发生。冠脉微栓塞是指心外膜冠状动脉粥样硬化板块破裂，继发血栓形成，血栓碎片自发脱落和(或)治疗过程导致残留血栓脱落至冠脉微循环造成栓塞，引起微循环障碍。
目前尚无针对冠脉微循环障碍的特异治疗。β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂可减少胸痛的发生，抗血小板药物和血管扩张剂可以减少慢血流或无血流现象，特别是在PCI后心绞痛发生应作为常规用药。
2 曲美他嗪的已知效应，机制研究现状；
目前对于曲美他嗪的药理学作用机制大致为：曲美他嗪作为一种新型的影响心肌代谢类药物,通过其特有的机制使能量代谢从脂肪酸氧化转移到葡萄糖氧化,增加了葡萄糖利用率,提高了ATP生成效率,起到能量优化的作用,从而减少心肌损伤达到心肌保护的作用。目前,曲美他嗪已应用于缺血性心肌病、心绞痛、心力衰竭、缺血/再灌注损伤及冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉介入的治疗,均有较好的疗效,故具有良好的临床实用价值和应用前景。
3 曲美他嗪在冠脉微循环障碍，在微血管心绞痛领域的研究非常重要，但目前空白；
尽管临床上X综合征、PCI后心绞痛、慢血流等是非常常见的现象，但是曲美他嗪在该领域的研究相当贫乏，尤其是基础动物实验研究。曲美他嗪在上述领域工作开展、证据收集和论文发表都将是对该药物目前适用范围的极大拓宽。
本项目主要是建立在两个基础之上：一是冠脉微循环障碍及其临床上常见的微血管心绞痛是目前未能很好解决的问题，二是曲美他嗪从改善微循环和细胞能量代谢方面有可能促进了微血管心绞痛的早期干预，对于冠脉慢血流的治疗有辅助作用。
研究意义：
研究的立题和实施将拓宽目前该药物在临床上的应用推荐，阐明曲美他嗪在微血管心绞痛方面的应用机制与疗效；课题的确立有利于建立新的曲美他嗪研究平台，即曲美他嗪在冠脉微循环领域的研究开展。研究既具备临床价值，也将带来一定的经济和社会效益。
拟解决的关键问题：
在本课题的实施过程中，可能遇到和应当解决的关键问题是：1，微循环障碍模型的制备；2，临床部分微血管心绞痛和微循环功能的检测手段：针对上述难点，课题组已经考虑了解决方法，参考文献的报道制备冠脉微循环障碍动物模型。临床上对于微血管心绞痛除采用公认的判定标准外，拟同时应用压力导丝技术测定IMR，评价冠脉微循环功能，将是对普通平板运动心电图的补充，也同时应用生物学指标判定微循环。
研究目标与研究内容
研究目标：
通过建立微循环障碍的动物实验模型，采用生物学指标、病理、分子生物学手段，阐明曲美他嗪在微循环障碍方面应用机制；通过临床表现、生物学指标和冠脉造影、IMR压力导丝等手段，观察曲美他嗪在微循环障碍、微血管心绞痛方面应用疗效与可能机制。研究实施将大大有利于建立新的曲美他嗪研究平台，即曲美他嗪在冠脉微循环领域的研究开展。
研究内容：
1、曲美他嗪治疗冠脉微循环障碍效果与机制的动物研究；
建立大鼠冠脉微循环障碍模型，采用病理、血清学指标和分子生物学等方法评价曲美他嗪治疗微循环障碍的效果以及可能机制。
2、曲美他嗪干预微血管心绞痛、冠脉微循环障碍的临床研究；
择选临床上诊断微血管心绞痛、冠脉微循环障碍的患者，评价对比曲美他嗪的治疗效果与可能机理。
研究对象：
本课题主要分成两部分研究对象，即动物模型和临床患者。动物模型拟采用大鼠为微血管病变微循环障碍的研究对象；临床研究对象收集冠脉微血管心绞痛的患者。
研究方法：
1冠脉微循环障碍动物模型的制备：
清洁级健康雄性SD 大鼠，以氯胺酮腹腔注射(100 mg/kg) 麻醉后，气管切开，插管连接呼吸机，左前外侧中心切口进胸，分离主动脉并用血管夹夹闭主动脉后，迅速以微量注射器从心尖部直接向左心室注入200ug月桂酸钠(微血栓组)，夹闭20 s 后，松开血管夹,心跳稳定后逐层关胸。待呼吸平稳后，拔除气管插管，术毕腹腔注射80 万单位青霉素，普通饲养
2动物模型的曲美他嗪干预，微循环血清学指标测定：
目前认为，炎症反应可能是导致进展性收缩功能不全的主要原：TNF-α是引起上述反应的主要原因。CRP、IL-6等炎症标记物水平的升高也提示冠脉内微栓塞的存在可能，本研究另外同时检测TnI、BNP、OPG、PCSK9等于微血管心绞痛和微循环障碍相关的指标。
3动物模型的曲美他嗪干预，病理与分子生物学检查：
大鼠心肌内微血栓的形成：HE、CARSTAIRS染色；超声心动图测量LVEF，收缩期心室压力最大上升速率（＋dp/dtmax）及舒张期左室压力最大下降速率（-dp/dtmax），TUNEL法检测心肌细胞凋亡指数，心肌组织OPG的基因表达情况，Westernblot检测其蛋白含量
4 微血管心绞痛、冠脉微循环障碍患者的评估：
根据公认的微血管心绞痛定义，即符合冠脉造影正常，临床心绞痛表现，心电图有心肌缺血改变的X综合征患者；冠脉微循环障碍的确定采用冠脉造影帧数方法，或者IMR的压力导丝测定技术确定。
5 曲美他嗪干预微血管心绞痛患者，临床特点评估及微循环功能指标测定
口服曲美他嗪每天三次，每次20毫克，干预的微血管心绞痛患者与对照组进行临床心绞痛症状、心电图等特点对比，测定CRP、IL-6、OPG等微循环障碍血清学指标；部分患者完成冠脉造影和IMR的复查，更加客观评估微循环障碍。
研究技术路线：
1、动物实验研究路线：
临床实验研究路线
童嘉毅