消化在线: 曲美他嗪和二甲双胍在原发性扩张型心肌
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曲美他嗪和二甲双胍在原发性扩张型心肌病患者中的应用：对影响骨骼肌摄取葡萄糖和血浆乳酸水平作用的比较
立题依据
慢性心力衰竭，无论何种病因所致，均存在胰岛素抵抗[1]，这种抵抗与骨骼肌对葡萄糖摄取能力下降相关[2]，也与心力衰竭严重程度相关，是造成病情恶化的原因之一[3]及导致死亡的独立危险因素[4]，已成为心力衰竭治疗的新靶点。曲美他嗪和二甲双胍是两个推荐的治疗药物[5]，换言之，两药在改善胰岛素抵抗方面作用一致，但二者在此方面的证据目前均仅在全身水平上获得（其中，曲美他嗪已在原发性扩张型心肌病患者中证实[6]），而在骨骼肌水平上，曲美他嗪尚未见报道，二甲双胍尚意见相左[7]。
另一方面，心力衰竭时尚常存在血浆乳酸水平增加，但一般不造成酸中毒[8]，众所周知，二甲双胍可使心力衰竭时发生乳酸酸中毒的风险增加，被列为禁用；曲美他嗪在此方面的作用尚未见提及。我们根据其药理作用，首次提出，在乳酸产生方面，该药应该与二甲双胍的作用相拮抗，即具有减少乳酸产生、防止其诱发乳酸酸中毒风险的作用，简述如下。
曲美他嗪是脂肪酸氧化抑制剂。脂肪酸氧化受到抑制后，其中间产物，特别是还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）等产生减少。由于后者对葡萄糖进入氧化途径的关键酶——丙酮酸脱氢酶起抑制作用，故曲美他嗪使该酶活性增加，促进葡萄糖氧化利用（称为Randle机制），由此主要产生两方面的益处，⑴由于在消耗等量氧的条件下，葡萄糖氧化供能比脂肪酸多，故可提高心脏工作效率；⑵加强糖氧化与酵解之间的偶联，促进酵解产生的丙酮酸进入有氧氧化途径（三羧酸循环）而较少转变为乳酸，防止酸中毒（及钙负荷过重等）。
二甲双胍的作用机制尚未完全阐明，目前认为主要与激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）有关[9]，而其诱发乳酸酸中毒的机制则与其抑制丙酮酸脱氢酶、促使丙酮酸变成乳酸有关[10]。
简言之，曲美他嗪和二甲双胍均对相同的酶——丙酮酸脱氢酶起作用，但结果相反，即前者增加、后者抑制其活性，导致前者减少、后者增加乳酸的产生。
目前，对心力衰竭（特别是合并糖尿病）是否该用二甲双胍是一个备受争议的热门话题。该药证明是惟一可降低新发2型糖尿病患者死亡率、减少心血管并发症的降糖药物，也惟一不增加糖尿病合并心脏病（包括心力衰竭）患者致死率和致残率的降糖药物[11-14]。二甲双胍所具有的增加对胰岛素敏感性和保护血管内皮功能、抗炎、改善血脂代谢[15]等作用，应使心力衰竭获益[9]。确实，一些临床观察性研究和回顾性分析发现，二甲双胍可减少心力衰竭（伴或不伴糖尿病）患者死亡率和再住院率[9]，两个大规模流行病学调查结果也得出肯定结果[13, 16]。但由于存在诱发乳酸酸中毒的风险而禁用于心力衰竭（药物说明书原文为“需要药物治疗的充血性心力衰竭”，这一规定实际上将所有心力衰竭患者均排除在外[9]）。确有报道称二甲双胍所致乳酸酸中毒的发生在心力衰竭患者较为多见[17]。如果二甲双胍的这种风险能被曲美他嗪减少，则可扬长避短，广泛地用于心力衰竭。
（参考文献见后）
研究目标与研究内容
在原发性扩张型心肌病患者中：⑴应用正电子发射断层显像（PET）等方法，比较曲美他嗪和二甲双胍以及二者合用三种情况对（在胰岛素作用下）骨骼肌摄取葡萄糖能力的影响。由于骨骼肌血流水平可能影响这一评价[18]，故同时检测骨骼肌血流水平（据其加以校正）。⑵通过检测用药（曲美他嗪和二甲双胍以及二者合用三种情况）前、后血浆乳酸水平，观察其对血浆乳酸水平的影响（如前所述，心力衰竭本身即可存在血浆乳酸水平升高[8]），重点观察在应用二甲双胍治疗心力衰竭时，曲美他嗪是否具有降低血浆乳酸水平、防止二甲双胍诱发乳酸酸中毒风险的作用
研究方案
（一）研究对象：原发性扩张型心肌病患者（进入最后分析者≥20名），18~65岁，性别不限，纽约心功能I~III级，左室射血分数＜45%，排除冠心病、糖尿病、重度肺部疾病、心脏瓣膜病、严重心律失常、血清肌酐≥1.5 mg/dl（男）或≥1.4 mg/dl（女）、维生素B12或叶酸缺乏、酗酒者和孕妇。随机分为治疗组和安慰剂组。
（二）研究方法：
1. 设计和流程
采用双盲、正交设计。
2. 正电子发射断层显像（PET）
空腹≤12小时。肘前静脉插管，用于输注葡萄糖、胰岛素和正电子发射示踪剂18F-氟代脱氧葡糖（[18F]FDG）和[15O]H2O，另在对侧挠动脉插管，用于抽取血标本。受试者平卧，扫描区域为双侧大腿中部。给予胰岛素持续静脉输注（1 mU/kg/min）；同时，为保持血糖水平恒定，静脉输注20%葡萄糖（监测动脉血糖水平，根据其水平调整滴速）[19]。在进行PET期间，对胰岛素持续作用下的双侧大腿骨骼肌血流水平和葡萄糖摄取量，以及血浆乳酸、胰岛素等水平进行测定（见下）。
[18F]FDG和[15O]H2O由回旋加速器合成。使用西门子公司生产的PET仪（ECAT 931/08，Siemens/CTI, Knoxville, TN）进行图像采集。轴向分辨率6.7 mm，平面分辨率6.5 mm，全部数据使用死时间衰减校正，动态扫描采用128*128矩阵，重建图像使用中值先验分布函数技术（MRP），重建后图像平面分辨率8 mm，透射扫描使用68Ge环状放射源进行光子衰减校正。
3. 骨骼肌血流水平和葡萄糖摄取量测定和计算
⑴骨骼肌血流水平测定：静脉内注射约1.4 GBq的[15O]H2O。动态PET扫描，自动化血样收集，放射活性测定和骨骼肌血流水平的计算均按照既往报道的方法进行[20, 21]。
⑵骨骼肌和全身葡糖摄取量测定：①骨骼肌：静脉注射约190 GBq的[18F]FDG。PET动态扫描，血浆放射性活性测定和局部葡萄糖摄取量的计算均按照既往报道的方法进行，集总常数（lumped constant）选取1.2[22-24]；②全身：采用正常血糖-高血胰岛素钳夹技术（euglycemic hyperinsulinemic clamp technique）[25]。
4. 感兴趣区
取双腿股四头肌中部、髌骨与髂前上棘之间相连的横断面，避开大血管区域。对于同一个受试者，骨骼肌血流水平和葡萄糖摄取量均在同一个感兴趣区内测定。
5. 代谢指标
血浆葡萄糖、血清胰岛素、血清皮质醇和总胆固醇水平测定（略）。采用Hitachi 917 自动分析仪（Hitachi，日本）和标准酶学法（Roche Diagnostics，瑞士）测定血浆乳酸水平。使用自动化γ计数器（CAPINTEC，美国）测定血浆放射性活性。
6. 统计学分析
使用SPSS 18.0软件包。根据数据特征，选择参数或非参数检验法。
田泽君