曲美他嗪对冠状动脉扭曲患者心绞痛和可逆性心肌灌注缺损疗效研究立题依据
（包括国内外研究现状、研究意义、拟解决的关键问题，限1000~2000字，附主要参考文献目录）
冠状动脉疾病是引起严重临床心血管事件的常见原因，在我国冠心病已成导致死亡的主要心血管疾病，且由于高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖等心血管危险因素的流行及人口老龄化，CAD的发病率有逐渐上升的趋势[1]。随着冠状动脉造影（coronary arteriongraphy, CAG）在诊断冠心病中的广泛应用，在CAG过程中常发现部分心绞痛患者冠状动脉无明显的狭窄但存在严重的扭曲，目前对于冠状动脉扭曲有了一定的认识，研究显示冠状动脉扭曲可能会导致缺血、产生心绞痛的症状，对这类CAG“正常”而存在扭曲的心绞痛患者的治疗有着重要的意义[2-4]。
    正常冠状动脉走形多无明显的弯曲（图1），冠状动脉扭曲为冠状动脉存在明显而数目较多的弯曲，可发生在冠状动脉的各个部位，包括冠状动脉的主干和分支，可表现为一支或多支血管扭曲（图2）。CAG为冠状动脉扭曲的主要诊断方法，其诊断取决于冠状动脉主干血管弯曲的程度和数目，多认为在心舒张期至少一支冠状动脉存在≥3处较为明显的弯曲即为冠状动脉扭曲[2, 3, 5-7]。
冠状动脉扭曲的病因尚未明确，研究显示冠状动脉扭曲与年龄、性别、左心室压力负荷、心腔大小及左室舒张功能不全等相关[7-9]。我们的前期研究发现冠状动脉扭曲与女性和高血压呈正相关，而与冠状动脉粥样硬化呈负相关[4]。血流动力学为调节血管结构的重要因素，机械力可以促进血管组织的生长和重塑，血流动力学因素参与了动脉扭曲的发生，动物实验证实动脉血流量增高和高ESS可导致动脉扩张、延伸和扭曲[10]。研究发现冠状动脉扭曲与冠状动脉粥样硬化呈负相关[2, 6]，低内皮切应力在冠状动脉粥样硬化的发生和进展过程中起着重要的作用[11, 12] ，我们的研究发现扭曲冠状动脉内皮切应力较非扭曲冠状动脉明显增高，说明冠状动脉发生扭曲后局部内皮切应力的改变可延缓冠状动脉粥样硬化的发展。
冠状动脉扭曲能否导致有意义的心肌缺血为重要的临床问题。Zegers等报导三例典型活动后心绞痛患者，CAG结果显示冠状动脉无明显狭窄，SPECT负荷试验存在心肌缺血的客观证据，CAG均提示冠状动脉存在明显扭曲，采用数值理论模型分析后认为冠状动脉扭曲可能会导致血流能量的损失，造成冠状动脉压力的下降，故推断冠状动脉扭曲可能会导致冠状动脉远端血流压力降低，从而引起心肌缺血、导致心绞痛的症状[3]。CAG被视为诊断CAD的“金标准”，但其在诊断心肌灌注功能方面有一定局限性。心肌灌注显像（myocardial perfusion imaging, MPI）是利用正常或有功能的心肌细胞选择性摄取核素标记化合物或某些碱性离子，从而了解心肌供血和心肌活力情况，可用于整体地评估心肌缺血的程度。MPI方法包括SPECT核素MPI、声学心肌负荷显像、CT心肌灌注扫描、MR心肌灌注成像、PET心肌灌注显像等。目前应用较多的为SPECT核素MPI，腺苷负荷SPECT MPI已广泛应用于冠心病的诊断、危险分层、预后判断以及治疗方案的制定和疗效的评估[13, 14]。我们采用SPECT核素MPI来判定心肌缺血，研究结果显示冠状动脉扭曲与腺苷负荷SPECT可逆性心肌灌注缺损相关[4]，另一项采用声学心肌负荷显像评价心肌缺血的研究也发现冠状动脉扭曲或心肌桥与可逆性心肌灌注缺损相关[5, 15]，所以冠状动脉扭曲可导致心肌缺血、产生心绞痛症状。
临床上部分心绞痛患者CAG结果显示冠状动脉无明显狭窄，CAG正常的心绞痛多见于女性，对于此类患者心绞痛的发生机制尚未完全阐明，MPI异常的分布可以解释当使用标准诊断方法时大部分微血管心绞痛难以获得心肌缺血的客观证据，这类患者多被诊断为微血管心绞痛或心脏X综合征。冠状动脉内皮功能障碍为微血管心绞痛的原因，NO释放减少引起的内皮依赖的血管舒张的损伤是微血管心绞痛患者冠状动脉微循环障碍最普通的机制，原发性平滑肌细胞舒张功能损伤、微循环血管收缩功能异常、炎症多种等机制也可能参与冠状动脉微循环障碍[16]、。冠状动脉扭曲导致心绞痛的机制尚未明确，很可能通过血流动力学的改变而导致冠状动脉微循环障碍，从而引起心肌缺血。
曲美他嗪为优化心肌能量代谢药物，具有抗心肌缺血[17]、改善左心室功能[18]等作用，临床试验证实曲美他嗪单独应用或与其它抗心绞痛联合应用均可减少改善心绞痛的症状[19-21]。曲美他嗪还具有提高eNOS活性、改善血管内皮功能的作用[22]。
本研究拟观察曲美他嗪对冠状动脉扭曲而无明显狭窄的心绞痛患者的治疗效果，随访观察患者心绞痛症状缓解情况，以SPECT核素MPI客观评价曲美他嗪对心肌缺血的改善程度。
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三、研究目标与研究内容
四、研究方案（包括研究对象、研究方法、技术路线、统计方法等）
1. 研究对象：
入选上海交通大学医学院附属新华医院心血管内科因典型心绞痛入院行CAG检查结果提示冠状动脉扭曲的患者。排除标准：冠心病，冠状动脉肌桥，冠状动脉痉挛，冠状动脉瘘，肥厚性心肌病，心肌炎，主动脉瓣狭窄，及其它非心脏原因导致的胸痛。上海交通大学附属新华医院伦理会同意进行此项临床研究。
2. 研究方法：
2.1 冠状动脉造影
常规经桡动脉途径Judkins法进行多方位、多角度透照，左冠状动脉至少投照4个体位：LAO+头位，LAO+足位，RAO+头位，RAO+足位；右冠状动脉至少投照2个体位：RAO和LAO，冠状动脉狭窄程度为狭窄部位与临近正常管径比较管径减少百分比，至少有一支血管存在≥50％狭窄诊断为冠心病。冠状动脉扭曲定义为在舒张期至少一支冠状动脉主干存在≥3处弯曲率≤90°的弯曲为冠状动脉扭曲[2] （图3）。
2.2 腺苷负荷SPECT MPI
    采用腺苷负荷99mTc-MIBI SPECT门控心肌灌注显像，如负荷显像存在心肌灌注缺损则行静息显像。可逆性心肌灌注缺损定义为在负荷显像时存在灌注缺损而静息显像时完全可逆。心肌灌注评价采用定量分析的方法，采用5个等级、17节段分析法，图像分析由两名医师分别进行评估，评估心肌缺血的位置（17节段法）、大小（小：1-2节段，中：3-4节段，大：大于5节段）、严重程度（轻、中、重）和类型（可逆、不可逆和混合型）
2.3 搜集患者基线临床资料，包括年龄、性别、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟史、服药情况等。
2.4 患者分组：
采取随机、对照、双盲试验，入选患者随机分为两组，每组患者为50例，一组给予曲美他嗪（万爽力，施维雅天津制药有限公司）20mg 口服 3次/日，对照组给予安慰剂治疗。两组均包含其它治疗包含降压、他汀、抗血小板治疗。
2.5 心绞痛：典型心绞痛定义为活动时或情绪激动时出现胸痛的症状，经休息或药物治疗可缓解。治疗效果分为：显效，心绞痛症状完全消失；有效，心绞痛症状发作程度减轻或发作频率减少；无效：与治疗前相仿。患者随访采取门诊随访的方式并做相应的随访病情记录。半年后评估腺苷负荷SPECT MPI。
2.6 统计学分析
应用SPSS 13.0统计软件包进行统计分析，计量资料数据以x(-)±s表示，单因素分析采用卡方检验，均数比较采用t检验，以P<0.05为有统计学显著差异。