曲美他嗪治疗右心衰竭临床研究
立题依据
　　右心功能衰竭是肺动脉高压患者的首位致死原因，研究报道美国肺动脉高压合并急性右心功能衰竭而入住ICU患者的死亡率高达41%[1]。目前肺动脉高压已成为第三位最常见的心血管疾病，右心功能衰竭由于治疗棘手，预后较差，且缺乏直接针对右室结构重构和功能降低的特异性治疗手段，因而开始受到医学界的高度关注。
　　后负荷增加并非右室肥厚-衰竭的唯一机制：研究发现，肺动脉高压患者右室功能的下降并不与后负荷的增加直接相关，如结缔组织病相关性肺动脉高压患者肺动脉压力通常低于特发性肺动脉高压，但其预后较远远差于后者；肺动脉平均压及肺血管阻力对肺动脉高压患者的预后预测价值有限，而反映右室功能的指标如心指数、右房压、三尖瓣环收缩期位移(TAPES)及NT-proBNP均是较好的生存预测指标[2]；目前肺动脉高压靶向治疗药物如前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂等仅可部分改善右心功能[3,4]。以上情况均提示右心功能衰竭并非仅仅由后负荷增加所致，有必要对右心功能障碍发病机制和治疗策略进行深入研究。
　　能量代谢途径异常是右室肥厚-衰竭的关键环节：肺动脉高压可引起血压降低及右室压力升高，从而导致右冠状动脉灌注压（主动脉-右室压差）降低[5]，另外由于右室肥厚可导致右室壁滋养小-微血管密度进一步减少[6]，以上机制在右室肥厚-衰竭过程中起重要作用，并且缺血程度与右心功能衰竭严重程度高度相关。研究表明，出生后正常心肌的能量代谢以脂肪酸氧化为主，约占能量供应的60-90%，同时葡萄糖代谢仍然非常重要，供应能量的10-40%。右室缺血缺氧可通过激活缺氧诱导因子（HIF- 1α）引起线粒体功能障碍，从而使心肌细胞能量代谢途径发生明显改变：1）葡萄糖途径异常：2005年Oikawa等人对肺动脉高压患者进行PET检查发现，右室心肌对氟脱葡萄糖（FDP）糖摄取率明显增加，且与右室后负荷严重程度高度相关 [7]；2010年Piao等人建立野百合碱诱导右室肥厚大鼠模型，结果右室FDG摄取增加，氧耗量减少，右室EF降低，恢复葡萄糖氧化后均明显改善[8]，以上研究均提示心肌能量供应由葡萄糖氧化为主转为糖酵解过程；2）脂肪酸氧化途径异常：1997年Kim等人采用123I和201Tl对肺动脉高压患者进行SPECT检查，发现重度肺动脉高压患者的右室表现出脂肪酸氧化减弱现象[9]; 2005年Buermans等人建立野百合碱诱导的右室肥厚大鼠模型，结果发现长链脂肪酸转运体表达下调，表明心肌细胞线粒体的脂肪酸氧化减弱并向糖代谢过程转变[10]。右室肥厚-衰竭时能量供应转为糖酵解为主可因ATP生成不能满足需要导致心肌冬眠，进一步加重右室功能障碍。
　　糖-脂循环（Randle循环）可能是右心衰竭治疗靶点：Randle循环是指脂肪酸氧化和葡萄糖氧化存在竞争关系，增加脂肪酸氧化会抑制葡萄糖氧化，反之部分抑制脂肪酸氧化会增加葡萄糖氧化，ATP生成增多，增加心肌细胞能量供应[11]。一项有关左室心肌缺血的研究发现，部分抑制脂肪酸氧化可减少乳酸生成，葡萄糖氧化增加，改善左室功能，提示这可能是左心衰竭的治疗靶点[12]。2010年Piao等人制造大鼠右室肥厚模型，研究发现右室心肌能量代谢途径以丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）介导的糖酵解为主，应用PDK抑制剂可通过增强葡萄糖氧化部分改善右室功能，为右室肥厚和右室衰竭的治疗提供重要思路[8]。
　　国内外研究现状：曲美他嗪为长链-3酮酰辅酶A-硫解酶抑制剂，通过抑制脂肪酸β氧化，促进心肌葡萄糖的氧化，提高ATP的生成效率，优化心肌的能量代谢，使心力衰竭时处于缺血缺氧的顿抑心肌功能得到恢复，从而在整体上改善心脏的泵血功能 [13]。欧洲一项研究入选19例扩张性心肌病患者，随机分为曲美他嗪组和安慰剂组，3个月后曲美他嗪组脂肪酸氧化下降10%，而心肌氧化率没有改变，提示葡萄糖氧化代偿性增加 [14]。最近Lei等人对2010年11月前全球范围发表的曲美他嗪治疗慢性左心衰随机对照临床试验进行荟萃分析，结果发现尽管总死亡率没有下降，但患者LVEF、总运动时间、NYHA心功能分级及BNP水平均明显改善，更为重要的是血压没有明显下降，心率平均下降2.6次/分，表明曲美他嗪对血流动力学基本无影响[15]。目前国内外尚无曲美他嗪治疗肺动脉高压所致右心衰竭的研究报道。
拟解决的关键问题：1） 研究对象来源：本研究拟入选特发性肺动脉高压、结缔组织病相关性肺动脉高压及封堵后先天性心脏病相关性肺动脉高压患者，以解决患者来源不足问题；2）所有患者均进行右心导管检查确诊，并由肺血管病专业医师制定规范统一的治疗方案，确保受试符合研究要求及保障临床安全；3）研究终点设定：以WHO右心功能分级为研究主要终点，同时评价运动耐量、超声心动图、血清生化标记物及生存率等，确保能全面准确地对患者右心功能进行系统评价。
总之，右心功能衰竭已成为国际医学界关注的热点领域，积极开展该领域的基础及临床研究将极大改善右心功能衰竭患者的生活质量和预后。
参考文献：
1.Sztrymf B, Souza R, Bertoletti L, et al. Prognostic factors of acute heart failure in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2010;35:1286–1293.
2.Handoko ML, de Man FS, Allaart CP, et al. Perspectives on novel therapeutic strategies for right heart failure in pulmonary arterial hypertension: lessons from the left heart. Eur Respir Rev. 2010;19(115):72-82.
3.Bogaard HJ, Natarajan R, Henderson SC, et al. Chronic pulmonary artery pressure elevation is insufficient to explain right heart failure. Circulation. 2009; 120:1951–1960.
4.Howard LS. Prognostic factors in pulmonary arterial hypertension: assessing the course of the disease. Eur Respir Rev. 2011;20(122):236-42.
5.van Wolferen SA, Marcus JT, Westerhof N, et al. Right coronary artery flow impairment in patients with pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2008; 29:120–127.
6.Bogaard HJ, Natarajan R, Henderson SC, et al. Chronic pulmonary artery pressure elevation is insufficient to explain right heart failure. Circulation. 2009; 120:1951–1960.
7.Oikawa M, Kagaya Y, Otani H, et al. Increased [18F]fluorodeoxyglucose accumulation in right ventricular free wall in patients with pulmonary hypertension and the effect of epoprostenol. J Am Coll Cardiol. 2005; 45:1849–1855.
8.Piao L, Fang YH, Cadete VJ, et al. The inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase improves impaired cardiac function and electrical remodeling in two models of right ventricular hypertrophy: resuscitating the hibernating right ventricle. J Mol Med. 2010; 88:47–60.
9.Kim Y, Goto H, Kobayashi K, et al. Detection of impaired fatty acid metabolism in right ventricular hypertrophy: assessment by I-123 beta-methyl iodophenyl pentadecanoic acid (BMIPP) myocardial single-photon emission computed tomography. Ann Nucl Med. 1997; 11:207–212.
10.Buermans HP, Redout EM, Schiel AE, et al. Microarray analysis reveals pivotal divergent mRNA expression profiles early in the development of either compensated ventricular hypertrophy or heart failure. Physiol Genomics. 2005; 21:314–323.
　　Piao L, Marsboom G, Archer SL. Mitochondrial metabolic adaptation in right ventricular hypertrophy and failure. J Mol Med (Berl). 2010;88(10):1011-20.
12.Chandler MP, Chavez PN, McElfresh TA, et al. Partial inhibition of fatty acid oxidation increases regional contractile power and efficiency during demand-induced ischemia. Cardiovasc Res. 2003; 59:143–151.
13.曲美他嗪IV期临床协作组. 曲美他嗪治疗冠心病合并左心室衰竭患者的疗效研究[J]. 中华心血管病杂志.2005;33(10):793-795.
14.Stanley WC, Lopaschuk GD, Hall JL, McCormack JG. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions. Potential for pharmacological interventions. Cardiovasc Res. 1997; 33:243–257.
15.Zhang L, Lu Y, Jiang H, et al. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2012 ;59(10):913-22.
研究目标与研究内容
研究目标：本研究对肺动脉高压引起的右心功能衰竭患者开展心肌能量代谢治疗研究，探讨能量代谢机制在右心功能衰竭发病机制中的作用和地位，观察曲美他嗪治疗肺动脉高压-右心衰竭的疗效和安全性，为右心功能衰竭的能量代谢治疗提供重要的循证依据。
研究内容
1) 与空白对照比较，评价曲美他嗪治疗肺动脉高压-右心功能衰竭的疗效：本研究对肺动脉高压-右心功能衰竭患者给予规范的基础治疗及肺动脉高压靶向药物治疗，通过降低患者的前负荷及后负荷达到目前最佳治疗效果，然后联合曲美他嗪以期优化心肌细胞能量代谢，观察能量代谢优化组与对照组比较能否进一步改善患者的生活质量，减轻患者右心功能的损害。
2) 与空白对照比较，评价曲美他嗪治疗肺动脉高压-右心功能衰竭的安全性，记录可能发生的不良反应及发生率，制定相应的预防治疗措施。
研究方案
1. 研究方法
1） 课题设计：本研究设计为前瞻性、随机对照研究设计。
2） 研究对象：入选60例确诊为慢性右心功能衰竭的患者。
3） 入选标准
1.年龄18－75周岁（含18和75周岁），男女不限；
2.临床诊断为慢性右心功能衰竭（由WHO第一大类肺动脉高压引起）；
3.WHO肺动脉高压功能分级II- IV级（II级例数<20％，难治的终末期心衰患者除外）；
4.右心导管检查提示右室CI<2.5 L/min/m2；
5.能够签署知情同意书。
4） 排除标准
1.既往有由瓣膜性心脏病、机械性梗阻、心包疾病、心肌淀粉样变引起的心衰病史
2.合并其它危及生命的疾病；
3.合并急性心梗及急性肺栓塞；
4.合并严重的COPD（FEV1/FVC<70%）；
5.合并严重贫血(Hb≤60g/l)；
6.合并其它严重疾病，预期寿命<6月；
7.一个月内曾经接受过曲美他嗪治疗；
8.对曲美他嗪过敏；
9.合并应用其它有已知心脏毒性的药物；
10.研究者认为不能入选的其他情况（房颤，房扑，严重室性心律失常）；
11.妊娠哺乳期妇女，未采取可靠避孕措施的育龄期妇女；
12.未签署知情同意书者。
2． 技术路线
(1) 通过解放军总医院伦理委员会的审批和备案。
(2) 设计研究者工作手册、制定患者知情同意书和CRF表格。CRF表包括患者的基线资料，随访资料和右心导管资料的数据，详细记录治疗前后患者的情况和不良事件出现的情况，退出研究的时间和原因。
(3) 入选患者基线资料：病史、体格检查、6分钟步行距离试验、心电图、胸部X线检查、WHO肺动脉高压功能分级、Borg呼吸困难等级评定、动脉血气分析、血生化、BNP、ET-1、超声心动图、CTPA、右心导管测定的肺动脉平均压、肺毛细血管楔压、肺血管阻力、CO/CI（热稀释法或Fick‘s法）。
(4) 入选患者签署知情同意书后给予曲美他嗪治疗，空白对照组选择同期住院基线相似的患者进行观察。
(5) 曲美他嗪治疗方法：在常规治疗的基础上，给予曲美他嗪20mg 每日3次，连续用药3个月。3个月、6个月后分别对患者重新进行评价，主要观察终点：WHO心功能分级；次要观察终点：6MWD，BNP，ECHO (LVEF/LVEDD)等。
（6）合并用药：研究期间允许使用洋地黄、利尿剂、血管扩张剂、磷酸二酯酶等常规药物治疗；研究期间任何合并用药治疗都要记录在病例记录表中，要注名药品的名称、剂量及使用时间。
（7）安全性评价：评价研究期间的安全性临床参数(包括疾病相关指标与药物相关不良反应)：胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻；癫痫；实验室检查异常；临床症状加重；心衰加重；死亡。
（8） 数据整理、统计分析方法及手段
数据处理采用SPSS 13.0软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，计数资料以频数表示。两组间计量资料间的比较采用独立t检验，计数资料间的比较采用卡方检验。P<0.05表示显著性差异。
王曙霞