曲美他嗪对维持性血透患者心血管事件的干预研究
一、摘要
（限400字）： CKD伴CVD患者的病死率是普通人群的10-30倍，维持性血液透析(MHD)是ESRD患者主要的替代治疗方法，CVD是MHD 患者首要死亡原因。曲美他嗪是一种抗心肌缺血药物，在缺血低氧时保护心肌细胞，提高心肌收缩能力，改善心功能，其在心血管疾病中的临床应用已有不少研究报道，但MHD患者CVD的干预防治国内外相关观察研究较少。本研究随访MHD患者2年，观察CVD初发、再发率和死亡率，以及对MHD患者CVD的干预作用，明确MHD患者主要死亡原因、CVD发生和影响因素；明确曲美他嗪在减少MHD患者CVD和降低CVD死亡率中的作用，为减少MHD患者CVD发生及临床防治工作提供理论依据。
二、立题依据
（包括国内外研究现状、研究意义、拟解决的关键问题，限1000~2000字，附主要参考文献目录）
慢性肾脏病（CKD）是世界范围的医疗和公共卫生问题, 并呈现流行性的特点。CKD伴CVD患者的病死率是普通人群的10-30倍，CKD患者心血管死亡率占这类患者总死亡率的44-51%，CKD患者已被认为是CVD的“极高危人群”。中国和美国肾脏数据系统均提示, 终末期肾衰（ESRD）的发病率呈上升趋势, 需要肾脏替代治疗的ESRD患者数目持续上升。维持性血液透析(MHD)是ESRD患者主要的安全有效的替代治疗方法之一，随着血液净化技术不断发展和完善，MHD 患者生存率和生活质量不断提高，但是心血管疾病（CVD）在MHD患者中仍具有较高发生率， CVD导致的死亡率高达50%以上，是MHD 患者首要死亡原因。美国对3 万多长期透析患者统计结果显示[1] ,每年有8.0%的患者在开始透析后因心肌梗死或心绞痛住院，随着透析年限的延长,缺血性心脏病的年发病率以3.6%递增。根据美国肾脏数据系统[2]（USRDS）2001年统计大约42.0%的透析患者死于原发的CVD ,22.4%与心跳骤停和心律失常有关。2007年[3]显示ESRD患者38%死于CVD，而其中替代治疗的患者CVD死亡率显著增高，65岁以上人群中，透析患者CVD死亡率是普通人群的5倍。上海市透析登记系统报告显示2007年全市死亡血透患者269例，其中CVD导致的共147例，占54.6%。2010年全国血液净化病例信息登记系统显示2010年血透患者心血管事件死亡率为45.8%，为血透患者的第一死亡原因。
曲美他嗪(trimetazidine) 即1-[2，3，4．三甲基苯唑]哌嗪二氢酸盐，属哌嗪类衍生物，是一种具有独特作用机制的抗心肌缺血药物，使心肌细胞在缺血低氧的情况下得到保护。研究表明[4]曲美他嗪主要通过选择性抑制线粒体酶一长链3一酮酰辅酶A硫解酶，抑制细胞内脂肪酸β氧化，进而增加葡萄糖氧化代谢，促进心肌细胞由脂肪代谢转换为葡萄糖氧化，减少细胞内H+ 、Na+、Ca2+超载，抑制氧自由基生成，利用有限的氧产生更多ATP，增加磷酯的合成，具有抗氧化、抗凋亡等保护细胞膜作用，提高心肌收缩能力[5] ，保护心肌细胞、改善心脏功能的作用，且不影响血流动力学[6]。Brottie L等[7]报道严重缺血性心肌病患者在原有治疗的基础上加用曲美他嗪，较安慰剂组患者的左心室射血分数、心室容量以及临床状态得到改善，曲美他嗪治疗组左心室射血分数增加9.3%，安慰剂组降低15.6% (P=0.018) 。Kady等[8]将200例左心功能缺血性心肌病患者随机分成二组观察2年，一组为传统抗心衰药物加曲美他嗪，另一组加用安慰剂，开始和结束进行心功能和99MTc标记心肌灌注检测，发现治疗组心绞痛发作频率、硝酸酯用量明显减少，心室壁运动好转，运动峰值时间从4．6min上升至5．8min，LVEF从35．1±17％ 上升到43．9±28％ ，增加了23％ (P<0．001)；安慰剂组无改变，2年生存率：曲美他嗪组92％ ，安慰剂组63％ ，表明曲美他嗪能改善左心功能。Ciapponi 等[9]通过荟萃分析发现与安慰剂相比，曲美他嗪组减少心绞痛发作次数和硝酸酯类用量，提高运动耐量，不良反应少、耐受性好，不影响血流动力学。
Cochrane 数据库于2006 年发布了一项关于曲美他嗪治疗稳定型心绞痛疗效的荟萃分析，常规治疗基础上加用曲美他嗪后每周心绞痛发作次数减少至40%( P ＜ 0. 01) 。动物研究中亦发现曲美他嗪可提高组织缺氧耐受力及增加清除氧自由基，如Ruiz-meana 等[10]观察发现预先给予曲美他嗪100umol /L的体外培养心肌细胞，在缺氧状态下乳酸脱氢酶渗出量明显低于对照组，表明曲美他嗪能增强组织的缺氧耐受力。Maupoii 等[11]在离体大鼠心脏再灌注液中加入曲美他嗪后，发现再灌注区氧自由基浓度下降20%。
曲美他嗪在心血管疾病中的临床应用国内外已有不少研究和报道，但对于MHD患者CVD的干预防治作用，国内外相关观察研究较少。
本研究通过随访我院稳定的MHD患者2年，动态观察血红蛋白、肝功能、血脂、血糖、钙磷代谢、PTH、BNP、同型半胱氨酸、肌钙蛋白、hs-CRP、SOD、血压、心脏结构和功能、透析充分性等变化，并观察CVD初发率、再发率和死亡率，以及曲美他嗪对MHD患者CVD的干预作用，明确MHD患者主要死亡原因、CVD发生和影响因素等；明确曲美他嗪在减少MHD患者CVD和降低CVD死亡率中的作用。为减少MHD患者CVD发生及临床防治工作提供理论依据，进而提高其生存率和生活质量，降低住院率和死亡率，具有较高的临床实用价值，同时对社会经济效益的提高具有重要的意义。
参考文献
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三、研究目标与研究内容
研究目标：
通过随访我院稳定的MHD患者2年，观察CVD初发、再发率和死亡率，明确MHD患者主要死亡原因、CVD发生和影响因素等，明确曲美他嗪对MHD患者CVD的干预作用，评价曲美他嗪对MHD患者心脏结构功能的影响，为MHD患者CVD提供安全有效方便的预防和治疗途径，为临床防治工作提供理论依据。本研究为动态单中心研究，可提供一定的样本量，具有一定的代表性，初期完成后有望可进一步扩大样本量进行多中心、随机、开放、对照研究。
研究内容：
随访我院稳定的MHD患者2年，动态观察曲美他嗪干预组和对照组的营养、炎症、氧化应激、糖脂代谢、钙磷代谢、心肌损伤标志物等指标以及血压、心脏结构和功能、透析充分性等变化，并观察二组CVD初发、再发率和死亡率，分析其影响因素，明确主要死亡原因。
四、研究方案（包括研究对象、研究方法、技术路线、统计方法等）
研究对象：
200例血透透龄≥3月的稳定的MHD患者
研究方法：
⒈入选标准：
200例血透透龄≥3月的稳定的MHD患者，每周血透≥2次，每次4～5小时。
⒉排除标准：
已明确恶性肿瘤、全身衰竭、多器官功能衰竭等，估计存活时间﹤2年的MHD患者。近3月发生过CVD、使用抗心律失常药物、血压不稳定、有明显感染、肝损者。Hb ; 9g/dl。
⒊ 分组：干预组（100例）：常规治疗基础上予曲美他嗪 20mg tid po
对照组（100例）：常规治疗
⒋ 终点判断：
主要终点：死亡
次要终点：新发或再发CVD导致住院
⒌ 检测方法：
1)观察前基线情况：干预组和对照组分别检测血红蛋白、肝功能、血脂、血糖、钙磷代谢、PTH、BNP、同型半胱氨酸、肌钙蛋白、hs-CRP、SOD、Kt/V，EKG和心彩超测定，测定血透前后血压，予NYHA分级。
2)干预组（100例）：常规治疗基础上予曲美他嗪 20mg tid po；
对照组（100例）：常规治疗。
3)0.5年、1年、1.5年和2年分别再次检测2组：血红蛋白、肝功能、血脂、血糖、钙磷代谢、PTH、BNP、同型半胱氨酸、肌钙蛋白、hs-CRP、SOD、Kt/V，EKG和心彩超测定，测定血透前后血压，予NYHA分级。
4)主要和次要终点判断和记录。
统计方法：
一般资料采用描述性统计。透析前后血压、心脏结构功能指标行t检验。实验室指标进行配对t检验。采用优效性检验：H0:P1-P2=0，H1:P1-P2>0，P<0.05为拒绝H0，认为曲美他嗪有效。