曲美他嗪改善高血压患者冠状动脉血流储备研究
立题依据
　　高血压病是我国最常见的心血管疾病，我国成人高血压患病率为18.8%，估计全国高血压患病人数约有2亿[1]。高血压是心脑血管病的重要危险因素，给人民健康带来严重危害。即使冠状动脉无明显狭窄的高血压患者也常有胸闷、胸痛等症状，虽然通过常规降压等治疗，但胸痛症状改善并不明显，严重影响患者生活质量。目前认为该类患者的胸闷、胸痛等症状可能与冠状动脉内皮功能不全、冠脉微血管病变导致冠状动脉血流储备（Coronary Flow Reserve ,CFR）下降有关[2，3]。冠状动脉血流储备是指使冠状动脉最大程度扩张时的冠状动脉血流量与静息状态下冠状动脉血流量的比值，反映冠状动脉血流动力学的情况。在没有心外膜冠状动脉狭窄的情况下，冠状动脉血流储备的降低提示冠脉存在微循环障碍。高血压患者的血压升高、心率加快、收缩期室壁张力增加、左室舒张末压力增加以及心肌质量增加均可导致心脏需氧量增加，从而导致静息状态冠脉血流速度的增加；同时冠状动脉对腺苷等药物舒张作用的反应减低，与其依赖于内皮细胞的血管张力调节功能明显减弱有关。血管内皮对调节血管张力和血流量有重要作用，通过对血流动力学或化学刺激反应，分泌血管舒张物质或血管收缩物质起调节血管张力作用。内皮功能不全的血管对收缩因子的敏感性增加，使内皮依赖性舒张功能减退弱，造成血管扩张的储备能力降低，冠状动脉舒张储备功能减低，从而导致胸痛的发生[4]，甚至出现心功能下降。目前对内皮功能紊乱进行药物干预治疗，已成为心血管疾病领域的一个新的发展趋势，是治疗和预防与其相关疾病的一条途径。因此，研究能够改善血管内皮功能的药物，探讨提高高血压患者CFR有重要的临床意义。
　　现阶段国内外研究提示以下药物可能有改善内皮功能作用：1、他汀类药物：许多研究显示他汀类药物除调脂作用外，还有改善血管内皮功能、抗炎、抗血小板，抑制血管平滑肌增殖等作用，他汀类药物对内皮功能的改善很大程度是通过增加内皮细胞一氧化氮（NO）的合成和活性发挥作用【5】。2、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）：ACEI及ARB可通过抑制血管内Ang—II和内皮素的生成，增加缓激肽的浓度以及降低Ang—II介导的超氧阴离子的产生，从而减少NO的分解，改善了血流动力学效应，使之对内皮细胞的不利影响得以缓解，改善内皮功能[6，7]。
3、钙离子拮抗剂：近年来对钙离子拮抗剂的抗动脉粥样硬化和治疗高血压的研究表明，它能直接抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，可提高对血管平滑肌的舒血管作用，抑制内皮素-1的缩血管作用抑制脂质氧化所致的内皮损伤及基质合成，发挥抗氧化效应进而保护内皮细胞免受氧自由基的损害，提高冠脉血流储备[8] 。然而，上述药物改善血管内皮功能的作用有限，且都有一些相应的副作用。
曲美他嗪是改善心肌能量代谢的药物，在临床上主要用于预防心绞痛发作，不良反应少　　其作用机制主要是通过抑制脂肪酸β-氧化中最后一个酶——长链3-酮酰辅酶A硫解酶（long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase, LC 3-KAT），进而减少游离脂肪酸的氧化，增强葡萄糖氧化，减少乳酸堆积，纠正细胞内酸中毒，降低心肌耗氧，从而优化心肌细胞的能量代谢和改善心脏功能[9，10]。此外多项研究还表明，曲美他嗪具有改善能量代谢之外的心脏保护作用，如抗心肌细胞纤维化、改善内皮功能、抑制氧化应激、减少细胞内曲美他嗪可以改善缺血性心脏病的冠脉血流储备及心功能钙超载、抑制炎症反应等【11，12，13】。【14】那么，它是否通过改善内皮功能提高高血压患者的CFR，从而预防上述高血压患者的胸闷、胸痛等症状的发作，目前尚不确定。本研究将针对临床存在胸闷、胸痛症状，已除外冠心病的CFR下降的高血压患者应用曲美他嗪，观察其对CFR及血管内皮功能的影响，结合血中内皮标记物变化，初步探讨其作用机制，寻找改善高血压患者冠脉血流储备的新途径，并为开发曲美他嗪的药物新应用提供临床依据。
参考文献
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研究目标与研究内容
研究目标
1、明确曲美他嗪改善高血压患者冠脉血流储备的作用；
2、明确曲美他嗪改善高血压患者血管内皮功能的作用；
3、初步探讨曲美他嗪改善冠脉血流储备的作用机制；
研究内容
选择因胸闷、胸痛症状行冠脉造影或冠脉CT等检查除外冠心病的高血压患者，经胸多普勒超声心动图检测冠脉左前降支CFR 证实存在冠状动脉血流储备下降（CFR<3.0）。随机给予常规治疗（常规降压治疗）和曲美他嗪治疗（常规降压治疗+曲美他嗪，20mg，每日三次口服），共治疗6个月。
1、于随机治疗前、 治疗后3个月和治疗结束（治疗6个月）时复查CFR，比较两组CFR变化的差异，观察曲美他嗪对高血压患者CFR的影响。
2、于随机治疗前、治疗3个月、治疗6个月采用多普勒超声测定肱动脉内皮功能，比较两组内皮依赖性血管舒张功能（FMD）变化的差异，观察曲美他嗪对高血压患者血管内皮功能的影响。
3、于随机治疗前、治疗3个月、治疗6个月时检测血浆内皮标记物（内皮素-1、NO、vWF可溶性血栓调节蛋白（soluble thrombomodulin）及可溶性E选择素（ sE-selectin））水平，比较两组血管内皮标记物水平的差异，观察曲美他嗪对高血压患者血浆内皮标记物的影响。
4、比较常规治疗和曲美他嗪治疗前后血压、胸痛等临床症状以及健康状况问卷评分的变化，观察曲美他嗪对高血压患者临床症状及生活质量的改善作用。
4、对CFR、血管内皮功能和血浆内皮标记物的变化行相关分析，初步探讨曲美他嗪改善冠脉血流储备的作用机制。
研究方案
1.研究对象
入选标准：
1）年龄20-75岁；
2）原发性高血压患者存在胸闷、胸痛症状，血压已达标者（普通患者SBP＜140mmHg,DBP＜90mmHg,糖尿病患者患者SBP＜130mmHg,DBP＜80mmHg ），且降压药物稳定一个月；
3）经胸多普勒超声心动图证实存在冠状动脉血流储备下降（CFR<3.0）；
4）冠脉造影或冠脉CT排除冠心病。
5）自愿签署知情同意书；
排除标准：
1）明确的冠心病、先天性心脏病、严重瓣膜病、心肌病；
2）Ⅱ度或Ⅲ度AVB、病态窦房结综合征、心房颤动、频发期前收缩；
3）慢性阻塞性肺病、支气管哮喘
4）严重肝肾疾患及自身免疫性疾病
5）恶性肿瘤病史；
6）对曲美他嗪、三磷酸腺苷（ATP）过敏者；
2.研究方法
采用前瞻性临床随访研究方法。
1）超声心动图测量心脏结构和功能：二维、多普勒及组织多普勒超声测量心脏结构、整体收缩及舒张功能；
2）经胸多普勒测定ATP负荷下左前降支冠状动脉血流储备：静息状态下测量冠状动脉血流速度，给予ATP静脉注射（0.14mg/kg/min）持续2分钟，测量冠状动脉最大充血状态下血流速度。CFR=ATP注射后冠脉血流速度/ ATP注射前冠脉血流速度。
3）血流介导的内皮依赖性血管舒张功能（Flow-Mediated Vasodilation,FMD)：用高分辨率彩色多普勒超声仪,测定患者加压前肱动脉血管内径和加压后（将血压计袖带缚于前臂充气加压至超过收缩压50mmHg的压力, 持续5min 后放气90s内）肱动脉血管内径, 血流介导的（反应性充血）的血管扩张（FMD） =（充血后内径-充血前内径）/充血前内径×100%。
4）血浆中内皮标记物测定：采用、、、、测定血浆内皮素-1、NO、vWF可溶性血栓调节蛋白（soluble thrombomodulin）及可溶性E选择素（ sE-selectin）。
5）监测患者血压，取诊室测量三次血压的平均值。
3.技术路线
1）选取符合入组条件的患者
2）签署知情同意书
3）采集入组时的基线资料：临床症状、健康状况问卷评分、测定血压、心率，进行超声心动图、CFR及血管内皮功能检查，留取血标本；
4）将入组患者随机分为两组。常规治疗组：常规降压治疗不变；曲美他嗪治疗组：在常规降压治疗基础上给予曲美他嗪20mg 每日三次口服；
5）每月复诊，收集患者临床资料，复查血压，如果没有达标，可以调整降压药物。
6）治疗3个月和治疗结束（6个月）时复查健康问卷评分，进行超声心动图、CFR及FMD检查，留取血标本。
7）统计分析：比较两组临床症状缓解情况、血压控制水平、CFR、FMD及内皮标记物改善程度，评价曲美他嗪治疗效果。5）恶性肿瘤病史；
4.统计方法
　　数据用均值±标准差表示，用SPSS统计软件进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料采用X2检验，比较曲美他嗪组和常规治疗组CFR、血管内皮功能改善程度以及血浆内皮标记物水平变化的差异，以p＜0.05为差异有统计学意义
李昭屏