从能量代谢途径改善严重冠脉狭窄患者心肌血流储备的研究
立题依据
　　在冠脉发生严重狭窄时,心肌血流量的减少主要源于毛细血管床的关闭(容积减少),而非冠脉狭窄本身。约20％心梗病人,在及时开通梗死相关冠脉后,心肌微血管床未得到充分再灌注(no-reflow),严重影响了其预后。因此在重视心外冠脉血运重建的同步,如何针对冠脉循环的第二部分即心肌微血管床进行增募治疗,是个非常重要且尚未被充分认识的领域[1]。
　　最新临床研究表明，心肌肌缺血是一种代谢病。曲美他嗪(万爽力)为哌嗪类衍生物,是一种新型的抗心肌缺血药，是心血管病治疗的重要辅助药物。其主要通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸B氧化,增加葡萄糖氧化,改善糖酵解与糖氧化耦联,优化心肌细胞能量代谢。尤其是对缺血心肌的作用明显。目前主要用于心绞痛和心功能不全的辅助治疗。大量基础研究证实，万爽力能减少细胞内H+、Na+、Ca2+的超载,抑制氧自由基生成,稳定线粒体膜功能状态,具有抗氧化、抗凋亡等多种细胞保护作用,且不影响血流动力学,无副性肌力作用[2]。
　　分值血流储备（Fractional flow reserve, FFR）是目前认为评估具体冠脉及其所属心肌微血管床局部血流储备的最好方法。心肌灌注压（冠脉舒张压）等于主动脉压减去左室舒张压或中心静脉压。正常时主动脉压力可完全不丢失地传送到冠状动脉全程，直到心外冠脉的最远端；当冠脉存在动脉粥样硬化性狭窄时，远端冠脉压力下降与狭窄阻力的程度相关；Pijis等[3]将冠脉狭窄远端压力与缺血程度相关联；在最大充血状态（使微血管阻力达到最小限度和一致）计算狭窄远端和主动脉压力比值（ratio of distal coronary pressure to aortic pressure）作为正常灌注压， 可测定正常冠脉血流的比率, 或正常冠脉血流的分值。在临床实践中，FFR可用简单的计算方法：FFR ≈ Pd / Pa， 其中 Pa代表平均主动脉压力； Pd代表平均冠脉末段（或狭窄末段）压力。与其他生理指标不同，FFR的正常值在每一个病人和每一条冠脉均为1.0。FFR＜ 0.75 表明具有可诱发性心肌缺血 (特异性, 100%), FFR＞0.80 表明大多数病人缺乏可诱发性心肌缺血 (敏感性,90%)[4]。以血管内超声（IVUS）所测的狭窄冠脉截面积4mm2为严重狭窄的临界点对比，同样的4mm2情况下，可因血管的大小、灌注心肌的领域、是否有侧支循环以及病变的数量和长度等不同而测得不同的FFR值，因此，FFR反映的不仅是狭窄冠脉的阻力（Rs），同时还反映了心肌微血管床的阻力（Ra、Rc）。
　　综上所述，本研究拟对急性严重单支冠脉血流狭窄患者，观察使用大剂量万爽力对 FFR测值的影响。在此基础上评价万爽力在急性冠脉缺血中的应用价值，为开拓从能量代谢途径改善心肌微循环治疗的领域提供实验依据。
[1] Jaffe R, Charron T, Puley G, Dick A, and Strauss B. Microvascular obstruction and the no-reflow phenomenon after percutaneous coronary intervention. Circulation, 2008; 117(24): 3152 - 6.
[2] Zhang L, Lu Y, Jiang H, Zhang L, Sun A, Zou Y, Ge J, Additional Use of Trimetazidine in Patients With Chronic Heart Failure: A Meta-Analysis. J Am Coll Cardiol, 2012;59(10):913-922.
[3]Pijls NH, Fractional flow reserve after previous myocardial infarction. European Heart Journal, 2007,28: 2301–2302
[4] Tonino PA, De Bruyne B, Pijls NH, Siebert U, Ikeno F, van' t Veer M, Klauss V, Manoharan G, Engstr?m T, Oldroyd KG, Ver Lee PN, MacCarthy PA, Fearon WF; FAME study investigators. fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention. New England Journal of Medicine, 2009, 15; 360 (3):213-224.
研究目标与研究内容
 研究目标：
（1）证明盐酸曲美他嗪能够改善急性冠脉狭窄后引起的供区心肌灌注和分值血流储备的降低；同时证明这种改善还与临近健康冠脉提供的侧支血流相关；
（2）盐酸曲美他嗪能够保护因提供侧支血流可能受损的冠脉储备。从而对急性冠脉狭窄后的冠脉循环变化有个全面的了解；同时为急性冠脉综合症的心肌保护提供新的思路和手段。
研究内容
（1）对急性严重单支冠脉血流狭窄患者，利用分值血流储备测定和心肌声学造影技术，测量窄后冠脉压力、供区的心肌灌注、心肌血流、血流储备以及微循环阻力的变化，并观察盐酸曲美他嗪对其影响；
（2）测定急性单支冠脉血流限制性狭窄时临近健康冠脉供区的心肌灌注、心肌血流、心肌储备和微循环阻力变化以及该冠脉的多普勒血流储备情况。并观察盐酸曲美他嗪对其影响；
（3）探讨曲美他嗪改善心肌冠脉储备的分子生物学相关机制；
研究方案
研究对象
对新入院的急性心肌梗死患者，均为入院后1-12小时内即急诊行冠脉介入手术的，挑选单支（LAD）严重冠脉狭窄（>90%以上）的病人，术中术后均无明显并发症。随机分为对照组和治疗组：对照组予以常规治疗(包括阿司匹林、氯毗格雷、低分子肝素、β受体阻滞剂、他汀类药物等)，但不予服用曲美他嗪；治疗组在常规治疗基础上，术前予以加用曲美他嗪顿服（60mg po），术后继续予曲美他嗪口服（20mg , 3次/日）。
所有研究对象均排除感染、肿瘤、全身免疫性疾病、严重肝肾疾病、周围血管疾病等。
研究方法及技术路线
FFR的测定：通过FFR研究曲美他嗪对急性严重单支冠脉血流狭窄患者血流储备的影响：对单支（LAD）严重冠脉狭窄（>90%以上）的急性心肌梗死病人，常规监测心电变化（II导联）。经股动脉切开置入6F股动脉鞘管，通过鞘管注射肝素。在导丝及C型臂X光机透视引导下从股动脉插入左冠脉造影导管行左冠状动脉造影，造影结束后撤出造影导管，插入左冠状动脉指引导管，将指引导丝小心插入左冠状动脉前降支，沿指引导丝送入球囊导管，行PCI术。然后分别经指引导管将压力导丝送入左前降支，测定左前降支血管内压力、主动脉根部压力，并计算LAD血管内压力与主动脉根部压力的比值（Pd/Pa）。实验全程监测心率、呼吸频率、外周动脉压、体温、心电情况等生命体征。腺苷ATL146e (Adenosine Therapeutics Inc, Charlottesville)的输注速度是0.3μg/kg/min。
　　心肌微循环血液灌注疗效的评价：通过心肌声学造影技术，使用5%白蛋白全氟丙烷微球注射剂坐位微泡造影剂。MCE是使用超声技术对局部组织微循环的血流速度、毛细血管密度、血流量等参数进行分析的技术。该技术使用与红细胞形态大小相仿的惰性气体微泡作为超声造影剂，使用超声技术追踪记录造影剂在局部组织微循环的灌注。根据造影剂在局部组织的声强度与时间间隔的函数关系Y=A (1-e(-β*t))，程序自动计算出：心肌组织的平台声强度(A)，反映的是局部微循环血流容积（相当于局部组织毛细血管密度）；造影剂再充填速率(β)，反映的是微泡在局部组织毛细血管流动的速度；A×β代表局部组织微循环的血流量。该技术是评价活体组织微循环灌注的理想工具。对入选患者，在LAD再灌注前5min、LAD再灌注5min、LAD再灌注30min、LAD再灌注60min、LAD再灌注3h、LAD再灌注6h，这6个时间点分别行持续性心肌声学造影，然后通过声学造影定量分析软件分析各区域的血流参数。对比治疗组和对照组A、β、A×β值的差别, 判断曲美他嗪对狭窄冠脉支配心肌区域血流改善的疗效。  
　　通过导管抽取LAD再灌注前5min、LAD再灌注5min、LAD再灌注30min、LAD再灌注60min、LAD再灌注3h、LAD再灌注6h 这6个时间点前降支冠脉内的血液样本，放入－70℃冰箱保存。然后进行分子生物学水平测定，从炎症因子、内皮细胞功能、血小板聚集等多个分子生物学指标对其机制进行初步研究。
统计方法
　　计量资料用均数±标准差(μ ±s)表示，对照组和治疗组的对比采用两独立样本t检验。所有统计处理均采用SPSS13.0软件完成，P<0.05视为显著性差异。
陈向辉