曲美他嗪对冠脉介入术后心肌缺血再灌注损伤的保护
一、摘要
目的：评价曲美他嗪对冠脉介入术（PCI）后心肌缺血再灌注损伤的保护作用。方法：入选拟行冠脉介入术的稳定性或不稳定性心绞痛患者100例，随机分为曲美他嗪组50例和对照组50例，曲美他嗪组PCI术前7天开始口服曲美他嗪20mg，每天3次，术后继续服用3个月；所有入选患者给予阿司匹林及常规药物治疗。每例在PCI 术前及术后6、24 h测定血清肌钙蛋白I（cTnI）、磷酸肌酸同工酶（CK-MB）；在PCI 术前及术后1、3个月分别超声心动图测定左室射血分数。 评测结果：与对照组比较，曲美他嗪组在术前及术后6、24小时 cTnI、CK-MB水平差异有无统计学意义,PCI术后1、3个月曲美他嗪组左室射血分数值有无统计学意义。
二、立题依据
（包括国内外研究现状、研究意义、拟解决的关键问题，限1000~2000字，附主要参考文献目录）
八十年代以来,随着静脉溶栓、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉旁路（CABG）术等冠脉血运重建技术应用于急性心肌梗死的治疗,对于恢复心肌灌注、挽救濒死心肌或缩小心肌梗死范围、保护心功能起了很重要的作用，而血管再通后常常出现的心肌缺血再灌注损伤（Myocardial ischemia-reperfusion injury；MIRI）也越来越受到广大基础和临床工作者的重视，成为阻碍缺血心肌从再灌注疗法中获得最佳疗效的主要难题，如何减轻MIRI成为临床上新的挑战。
目前心肌缺血再灌注损伤的机制是多方面的，基础和临床研究结果显示,氧自由基产生过多、钙调控改变导致细胞内钙超载、中性粒细胞聚积、心肌细胞能量代谢障碍、内皮功能受损、细胞凋亡等均可能参与再灌注损伤过程，其中能量代谢障碍是导致MIRI的重要因素之一，最近有观点认为[1],能量代谢障碍可造成心肌细胞基因结构及表达的异常,细胞内的ATP水平是决定细胞发生凋亡或坏死的主要因素。心肌缺血缺氧，心肌细胞迅速从有氧代谢转为无氧代谢,而后者产生ATP的能力只有前者的1/18。有研究证明,ATP的明显下降可进一步引起一系列代谢的异常和紊乱：心肌缺血时,随着ATP含量的下降,细胞膜、肌浆网Ca2 + - ATP 酶活力及肌浆网钙摄取能力下降,以及不同阶段心脏依赖能量的Ca2 + 隔室化机制活性降低,使Ca2 +内流增加,并激活膜磷酶,使膜磷脂降解为溶血磷脂,导致缺血性肌挛缩[2]；为了维持胞浆Ca2 +稳态,线粒体从胞浆摄取过量的Ca2 +,又导致线粒体内Ca2 +升高,钙超载可损害线粒体功能,使线粒体通透性改变,从而使氧化磷酸化效率降低,进一步阻碍ATP合成，造成恶性循环[3]。在此过程中产生氧自由基(OFR),进一步产生损害作用[4]，OFR可与各种细胞成分如膜磷脂、蛋白质、核酸等发生反应,造成细胞结构损伤和功能代谢障碍,导致不饱和脂肪酸减少、磷脂组成发生变化、膜流动性降低、通透性增加,膜上蛋白质或酶损伤、失活以及脂质过氧化作用的有毒产物对细胞与亚细胞膜的毒性效应[5],而最终造成整个细胞结构与功能的损伤。
曲美他嗪[Trimetazidine，TMZ] ,化学名为1-(2, 3, 4-三甲氧苄基)哌嗪盐酸盐,它是第一个3-酮酰基辅酶A硫解酶(3-Ketoacyl coenzyme A thiolase，3-KAT)抑制剂，是一种优化心肌能量代谢的抗心肌缺血药物。TMZ作用机制；显著减少心肌缺血期间细胞内的酸中毒，减少钙超载，从而起到保护心肌细胞的作用。TMZ抗心肌缺血再灌注损伤主要是通过选择性抑制线粒体长链3-酮酰基辅酶A硫解酶(3-KAT)，从而抑制游离脂肪酸的β氧化，促进葡萄糖氧化，利用有限的氧，产生更多的ATP，提高氧的利用率，改善心肌细胞能量代谢，增加心脏的收缩功能；并使心肌对脂肪酸的利用降低，从而减少了H+ 和乳酸堆积造成的细胞内酸中毒[6，7]，使Na +-H+ 交换减弱，Na + 内流减少，进而降低钙离子超载, 抑制Ca2 + 引起的线粒体肿胀[8]，保护线粒体正常的结构及其氧化磷酸化功能[8] 。TMZ可与膜上的可通透性蛋白结合并使之失活,减少Ca2+介导的线粒体膜通透转运孔(MPTP)的开放，以抑制Ca2+引起的线粒体肿胀,从而对线粒体提供保护作用[9]。同时维持其缺氧状态下的膜结构稳定状态[10]。有实验发现[11]TMZ能抑制中性粒细胞向缺血部位聚积，减少组织损伤。体外实验[12]也证实曲美他嗪能够迅速恢复细胞膜磷脂合成,优化线粒体能量代谢,发挥保护心肌的作用且不依赖心脏和冠脉血流动力学可以通过直接或经产生活性代谢产物而影响氧自由基,减轻炎症过程,减轻心肌细胞中性粒细胞的浸润,对心肌缺血产生有利影响。Kuralay等[13]对22例行PCI术的患者进行炎症指标监测,发现TMZ能降低PCI术后肿瘤坏死因子（TNF-α）、C-反应蛋白（CRP）及一氧化氮产物的浓度, PCI术前给予TMZ预处理能更有效的改善术后患者症状,可能与TMZ抑制因PCI术诱发的炎性反应、减少再灌注损伤有关。
尽管基础和临床研究结果已提示TMZ对MIRI的保护心肌作用，但PCI术前、术后给予TMZ处理对MIRI的保护作用方面的相关性研究较少。本项研究旨在观察急性冠脉综合征（ACS）患者在PCI 术前、术后给予TMZ是否可能减轻MIRI和改善心功能，进一步探讨改善心肌能量代谢与减轻MIRI的关系。
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三、研究目标与研究内容
研究目标：
本项研究将观察急性冠脉综合征（ACS）患者PCI 术前、术后是否TMZ处理对肌钙蛋白I（TnI）、肌酸激酶同功酶（CK-MB）及1、3月后心功能的影响，进一步探讨TMZ对MIRI的保护及可能带来的临床获益。
研究内容：
本项研究选择ACS患者约100例，随机分为两组：A组（曲美他嗪组，n=50）和B 组（对照组，n=50），所有患者接受常规硝酸酯类、抗血小板聚集、抗凝、调脂、ACEI/ARB、β受体拮抗剂等治疗；A组除接受上述药物外，在PCI术前7天开始口服TMZ每8小时20mg，术后继续服用3月；每一患者在PCI 术前，术后6、24、48小时测定血清TnI、CK-MB；在PCI 术前，术后1、3月分别心脏超声测定心功能。
四、研究方案（包括研究对象、研究方法、技术路线、统计方法等）
研究对象：入选符合稳定性或不稳定性心绞痛且预行PCI术的患者，剔除因冠脉复杂病变未行PCI的患者，共入选100例患者，随机分为曲美他嗪组50例和对照组50例。
研究方法、技术路线：所有患者接受常规硝酸酯类、抗血小板聚集、抗凝、他汀类药物、ACEI/ARB、β受体拮抗剂或钙离子拮抗剂等治疗；曲美他嗪组除接受上述药物外，PCI术前7天开始口服曲美他嗪(施维雅制药有限公司提供)20mg，每天3次，术后继续服用3个月；每例在PCI 术前及术后6、24h测定血清cTnI、CK-MB；在PCI 术前及术后1、3个月分别心脏超声测定心功能。
统计方法：采用t（或t’）检验、X2检验和四格表确切概率法。