曲美他嗪负荷量+常规量对AMI患者PCI术后的临床观察
立题依据
1.曲美他嗪的药理作用
　　曲美他嗪的药理作用机制主要在于影响细胞尤其是心肌细胞的代谢。
在正常情况下，葡萄糖和游离脂肪酸代谢通路保持平衡。当一部分心肌缺氧时(如缺血时)，脂肪酸和糖的代谢紊乱，未经氧化的游离脂肪酸产物在局部聚集导致缺血性损害。曲美他嗪通过抑制长链3酮酰基辅酶A硫解酶(3-KAT)，抑制了长链脂肪酸氧化，进而通过增加活化的PDH刺激葡萄糖氧化增加，此过程并不影响三羧酸循环和氧化磷酸化。通过抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化，利用有限的氧，产生更多的ATP，增加心脏的收缩功能。
　　曲美他嗪是一种具有抗缺血作用的哌嗪衍生物，通过优化心肌能量代谢，保护线粒体的氧化功能，抑制钙超载，清除氧自由基，同时有效的控制游离脂肪酸或葡萄糖氧化的供能平衡，减少高能磷酸盐生成过程中对氧的需求，维持ATP的产生，减轻细胞内酸中毒，提高组织对缺氧的耐受力，抗中性粒细胞和血小板的聚集，保护细胞膜的稳定性从而减少心肌组织损伤，保护心肌细胞，维持细胞的基本功能。
2.曲美他嗪与动物实验
　　Ruixing等[1]建立了30只兔的缺血/再灌注模型，结果测得曲美他嗪组细胞凋亡蛋白、线粒体细胞色素C、细胞凋亡指数、丙二醛水平(与细胞凋亡指数呈正相关)均明显低于对照组，说明曲美他嗪可以通过抑制细胞凋亡来减少心肌缺血/再灌注损伤。
Mody等采用正电子扫描成像技术研究兔心肌组织葡萄糖的代谢率(rGMU)，他发现冠脉结扎前给予曲美他嗪，无论是缺血区心肌组织还是缺血区周边心肌组织，rGMU均明显升高。而以大白兔为动物模型的急性心肌梗死实验结果显示，冠脉结扎前经静脉输注曲美他嗪3mg/kg能减少梗塞及缺血区的面积[2]。
    Castedo等[3]进行了猪心脏移植术实验，对照组给予标准的心肌保护治疗，实验组在主动脉钳松开前予心脏停搏液和受体灌注液中加入曲美他嗪(10-5mmol/L)，并且受体给予曲美他嗪预处理(2.5mg/kg)，在术前、缺血期、再灌期3个时点取血样。结果两组在缺血和再灌期丙二醛(脂质过氧化反应的标记)水平和抗氧化酶活性均有升高，但对照组显著升高。结果表明，在心脏移植术中，曲美他嗪有细胞保护作用，可以减轻自由基诱导的再灌注损伤和改良许多防御机制的反应模式。
3.曲美他嗪与PCI的临床资料
3.1曲美他嗪与稳定性心绞痛患者行PCI的临床资料
　　近年来，曲美他嗪在冠状动脉血运重建术中的心肌保护作用屡见报道。Bonello等[4]在一项单中心、前瞻性、随机研究中将266例行单支血管经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的心绞痛患者分为对照组和治疗组，PCI术前治疗组口服曲美他嗪60mg，术前及术后6、12、18、24 h监测肌钙蛋白I浓度，结果两组术后肌钙蛋白I均有升高，但在术后各个时间点上，治疗组平均肌钙蛋白I浓度均显著低于对照组。在其他一些小样本试验中，预先给予曲美他嗪治疗，不论是在PCI术中还是术后，平均ST段抬高、最大ST段抬高、平均T波振幅、最大T波振幅均显著低于对照组；且心绞痛发作时间、心绞痛缓解时间方面也显著优于对照组。
　　Kuralay等[5]对22例行PCI术的患者进行炎症指标监测，发现曲美他嗪能降低PCI术后肿瘤坏死因子A、C反应蛋白及一氧化氮产物的浓度，PCI术前给予曲美他嗪预处理能更有效的改善术后患者症状，可能与曲美他嗪抑制因PCI术诱发的炎性反应、减少再灌注损伤有关。
    余强等[6]对72例拟行冠脉介入术的稳定性或不稳定性心绞痛患者，在PCI术前及术后1、3个月分别测定血清B型利尿钠肽(BNP)、超声心动图左室射血分数(LVEF)、NYHA分级。结果术前两组患者血清B型利尿钠肽(BNP)、超声心动图左室射血分数(LVEF)、NYHA分级水平差异均无统计学意义( P＞0.05)，但PCI术后1、3个月曲美他嗪组BNP较治疗前显著减少(P＜0.01)，术后1、3个月曲美他嗪组LVEF显著高于对照组(P＜0.01)、YHA级水平也高于对照组(P＜0.05)。得出结论：曲美他嗪可改善PCI术后的左心功能。
3.2曲美他嗪与AMI患者行PCI的临床资料
　　高峰、冯小智[7]等在关于万爽力对急诊PCI患者的心肌保护作用的研究中，把47例因急性心肌梗死(AMI)而行急诊PCI的患者随机分为曲美他嗪组(A组)和对照组(B组)，A组在常规治疗的基础上于急诊PCI前后给予曲美他嗪（入组后给予曲美他嗪20mg口服，约60分钟内行急诊PCI，此后继续以曲美他嗪20mg，3次/日维持）口服，B组不用曲美他嗪。结果发现，曲美他嗪组cTnI和CK-MB峰值浓度均显著低于对照组，发病至CK-MB峰值时间和恢复正常的时间明显短于对照组；曲美他嗪组发生再灌注心律失常的患者较少，2周后超声心动图检测的左室射血分数较高，提示曲美他嗪不仅可缩小心肌梗死面积，而且可减少再灌注损伤，从而改善左室收缩功能。
　　李勇、刘峰[8]等把直接PCI血流达TIMI2一3级的60例初发TS段抬高型急性心肌梗死患者随机分为研究组和对照组，研究组在确诊AMI后即刻服用曲美他嗪60mg，随后20mg，3次/d。研究组患者直接PCI后ST段下降幅度值显著高于对照组P<O.05，研究组的cTnI于CPI治疗后6小时显著低于对照组p<.005，并持续到24小时P<0.001，两组4周末LVEF，LVFS均较入院24小时内差异有显著性<P.005，两组间比较差异有显著性P<0.05。他们认为AMI患者在直接PCI前使用曲美他嗪可增加TS段的降幅，减少心肌损害，对心肌细胞保护作用明显，有利于心功能恢复。?
　　AMI发生后，部分心肌细胞因缺血而发生不可逆性梗死，但梗死区域附近尚存部分顿抑及冬眠的心肌，这部分濒死的心肌已存在不同程度的功能障碍，容易钙超载，氧自由基损伤等再灌注损伤或其他代谢因素的影响而进一步坏死，导致梗死面积扩大，从而使心功能恶化加重，直接PCI治疗能有效开通梗塞相关血管，梗死区周围尚存活的心肌得到再灌注，为心功能的恢复奠定基础。动物实验表明曲美他嗪可改善顿抑心肌能量代谢，减轻顿抑心肌损伤，也可减少缺血时和心肌再灌注时出现的多核中性粒细胞的移动和浸润，抑制炎症反应，可缩小实验性MI的面积，同时临床资料研究也表明曲美他嗪能显著限制并缩小梗死面积。在常规治疗的基础上加用曲美他嗪处理，可增加左室功能不全患者舒张早期血流峰值，降低心房收缩心房收缩期血流峰值，增加舒张早期充盈减速，延长患者的运动时间。
参考资料：
[1]Ruixing Y,Wenwu L,AlGhazali R.Trimetazidine inhibits cardiomyocyte apoptosis in a rabbit model of ischemia-reperfusion[J].TranslRes,2007,149(3):152-160.
[2] Noble M I, Belcher PR, Drake-Holland AJ.Limitation of infarct size by trimetazidine in the rabbit[J].Am J Cardiol,1995,76(6):41B.
[3]Castedo E,Seqovia J,Escudero C,et al.Ischemic-reperfusion in jury during experimental heart transplantation. Evaluation of trimetazidine’s cytoprotective effect[J].Rev Esp Cardiol,2005,58(8):941-950.
[4]BonelloL,Sbragia P,Amabile N,et al.Protective effect of an acute oral loading dose of trimetazidine on myocardial in jury following percutaneous coronary intervention[J].Heart,2007,93(6):703-707.
[5]Kuralay F,Altekin E,Yazlar AS,et al.Suppression of angioplasty-related
inflammation by pre-procedural treatment with trimetazidine[J].Tohoku J ExpMed,2006,208(3):203-212
[6]余强,张大东.曲美他嗪对冠状动脉介入术后患者B型利尿钠肽及心功能的影响[J].中国临床保健杂志,2012,15(4):360-362.
[7]高峰,冯小智,高智耀.万爽力对急诊PCI患者的心肌保护作用[J].中国社区医师,?? 2007,9(19):29.
[8]李勇,刘峰等.曲美他嗪对急性心肌梗死直接经皮冠状动脉介入治疗的影响[J].中国实用内科杂志,2009,6(29):58-60.
研究目标与研究内容
　　了解曲美他嗪负荷量+常规量对AMI患者是否可作为常规治疗。
观察80例患者服用曲美他嗪负荷量+常规量对AMI患者PCI术后心肌酶,无复流,ST-T,心功能,MACE等影响.
研究方案
1.试验对象
    发病12h内（或虽超过12h但缺血症状仍持续），拟于有效时间窗内进行急诊冠脉介入治疗的心肌梗死患者，年龄18-75岁，性别不限。
排除标准：①既往有冠状动脉搭桥病史的患者；
          ②心源性休克或经升压药物治疗后SBP仍≤90mmHg的患者；
          ③伴有机械并发症（室间隔穿孔，二尖瓣腱索断裂）的患者；
          ④伴有严重肝、肾功能不全的患者；
          ⑤怀疑主动脉夹层的患者；
          ⑥服药困难患者：
AMI的诊断依据和冠状动脉介入治疗的适应症按国内现有标准执行。
2.研究方案
    将入选患者80例随机分为曲美他嗪（实验组）50例和对照组30例。两组常规药物治疗和介入手术方案及介入操作策略按中华医学会心血管病学分会《经皮冠状动脉介入治疗指南（2009）》和2011年《急性心肌梗死诊断和治疗指南》进行。实验组患者在入选后即刻服用曲美他嗪60mg，PCI术后改为口服曲美他嗪20mg，3次/d。
3.主要观察指标
①介入手术前：心肌酶学（cTNT、CKMB），NT-proBNP，肝、肾功能和血清离子，18导联心电图，心功能Killip分级。
②术中：慢血流、再灌注心律失常等发生情况。
③术后第1天：心肌酶学（cTNT、CKMB），NT-proBNP，12导联心电图，心功能Killip分级。
④术后7天或出院前（住院日＜7天时）：心肌酶学（cTNT、CKMB），发病后cTNT和CKMB的最高值，NT-proBNP和肾功能，心功能Killip分级，心脏二维多普勒测定的每搏量、左室短轴缩短率、左室舒张末期内径和左室射血分数。住院期间主要心血管事件（MACE，包括可能或确定的室颤、心源性死亡、再发心绞痛、急性左心衰发作、再次血运重建）。
④术后1个月：电话随访的主要心血管事件（可能或确定的心性晕厥、心源性死亡、再发心绞痛、急性左心衰、再次血运重建）；心脏二维多普勒测定的每搏量、左室短轴缩短率、左室舒张末期内径和左室射血分数。
4.样本量及统计学方法
    样本量及统计学方法应用SPSS 11.5统计软件，计量资料以珋x±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
王国华