曲美他嗪联合阿托伐他汀对急性冠脉综合征经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者的心肾保护作用
二、立论依据
冠心病发病率逐年增高，其带来的社会负担日益严重。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗冠心病的有效手段，近年来发展迅速。但是PCI相关心肌损伤甚至心肌梗塞和对比剂肾病已成为PCI治疗面临的严重挑战。在最新的全球急性心肌梗塞定义中，PCI相关心肌梗塞已经被列为心肌梗塞的一个新的类型[1]。PCI术中使用造影剂（和其它应用如外周介入、CT造影等）是目前住院患者发生急性肾损伤（AKI）的第三位常见原因。大量证据表明，PCI相关心肌损伤和对比剂肾病的发生都会恶化患者预后，是PCI术后的主要不良心血管事件（MACE）的独立预测因素[2.3]。
他汀类药物除了调脂作用外，具有抗炎、抗氧化、稳定斑块、改善血管内皮功能、改善心肌微循环等多种效应。他汀类药物已经成为急性冠脉综合征（ACS）患者治疗的基石。目前大量研究发现，负荷量他汀不但可以改善ACS患者预后，对于PCI相关心肌损伤和对比剂肾病的预防也有重要作用[4,5,6,7]。我们的研究这方面也做了很多研究，有丰富的经验，研究成果已经发表在美国心脏杂志和中华医学杂志英文版等[8.9.10,11,12,13]，在Patti等进行的发表的荟萃分析中，我们的研究是纳入全球16篇高质量文献之一，我们作为共同作者，论文发表在美国Circulation杂志[14]。
曲美他汀作为心肌代谢调节药物，同时具有抗氧化作用。它通过保存缺血细胞内的能量代谢，防止细胞内ATP水平下降，在维持细胞内环境稳定的同时确保离子泵的功能完善和跨膜钠-钾泵正常转运，减少细胞内酸中毒以及阻止心肌细胞内钠和钙的聚集，保护细胞收缩功能和限制氧自由基造成的细胞溶解和内膜损伤。对缺血心肌产生直接细胞保护作用。其在改善心力衰竭患者、尤其是缺血性心脏病患者的优良作用已经得到证实[15]。最近有研究报道，对合并轻中度肾功能不全的糖尿病患者，曲美他嗪能改善心肌灌注，减少PCI相关心肌损伤，降低对比剂肾病的发生[16,17]。
作为缺血性心脏病的常规治疗药物，二者联合使用从理论和目前各自的临床研究证据来看，应该有更好的效果。但是，目前对于阿托伐他汀负荷剂量和曲美他汀联合使用对PCI相关心肌损伤以及对比剂肾病的防治作用国内外还没有研究报道。我们的研究将为二者联合使用在预防PCI相关心肌损伤和对比剂肾病方面提供循证医学证据。
1 ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for Universal Definition of Myocardial Infarction; Third universal definition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2012 Oct 16;60(16):1581-98.
2 Gibson CM1, Kirtane AJ, Boundy K  Association of a negative residual stenosis following rescue/adjunctive percutaneous coronary intervention with impaired myocardial perfusion and adverse outcomes among ST-segment elevation myocardial infarction patients. J Am Coll Cardiol. 2005 Feb 1;45(3):357-62.
3 Senoo T, Motohiro M, Kamihata H, Contrast-induced nephropathy in patients undergoing emergency percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome. Am J Cardiol. 2010 Mar 1;105(5):624-8
4 Di Sciascio G1, Patti G, Pasceri V, Gaspardone A, Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) Randomized Trial. J Am Coll Cardiol. 2009 Aug 4;54(6):558-65.
5 Patti G1, Pasceri V, Colonna G, Miglionico M Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-ACSrandomized trial. J Am Coll Cardiol. 2007 Mar 27;49(12):1272-8.
6 Patti G, Ricottini E, Nusca A, Colonna G, Short-term, high-dose Atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention (from the ARMYDA-CIN [atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty--contrast-induced nephropathy] trial. Am J Cardiol. 2011 Jul 1;108(1):1-7.
7 Patti G, Nusca A, Chello M, Pasceri V, Usefulness of statin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy and to improve long-term outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2008 Feb 1;101(3):279-85
8 JiaXin-wei，FuXiang-hua, Zhang Jing, Gu Xinshun, Fan Weize, Wu Weili, Hao Guozhen, Li Shiqiang, Jiang Yunfa. Intensive cholesterol lowering with statin improves the outcomes of percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome. Chinese Medical Journal, 2009;122(6):659-664.
9 Jia Xinwei, Fu Xianghua, Zhang Jing, Gu Xinshun, Xueling, Fan Weize, Hao Guozhen, Jiang Yunfa, Wu Weili, Li Shiqiang. Comparison of usefulness of simvastatin 20 mg versus 80 mg in preventing contrast-induced nephropathy in patiants with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention American journal of cardiology2009;104(4): 519-524
10 XinweiJia，MengWei，Xianghua Fu，Xinshun Gu Weize Fan，Jing Zhang，Ling Xue. Intensive cholesterol lowering therapy improves large artery elasticity in acute myocardial infarction patients, HEART VESSELS,2009;24:340–346.
11 Wang XC, Fu XH, Wang YB, Jia XW, Wu WL, Gu XS, Zhang J, Su JL, Hao GZ, Jiang YF, Fan WZ, Li SQ. Prediction of contrast-induced nephropathy in diabetics undergoing elective percutaneous coronary intervention: role of the ratio of contrast medium volume to estimated glomerular filtration rate. Chin Med J (Engl). 2011 Mar;124(6):892-6.<
12 贾新未 周磊，傅向华等。强化降脂治疗对急性冠脉综合征患者经皮冠脉介入治疗效果的影响中国老年学杂志2012年第14期
13 贾新未，傅向华，谷新顺等。强化他汀治疗对经皮冠脉介入治疗后患者肾损伤的保护作用中国老年学杂志2010年第16期
14 Patti G, Cannon CP, Murphy SA, Mega S, Pasceri V, Briguori C, Colombo A, Yun KH, Jeong MH, Kim JS, Choi D, Bozbas H, Kinoshita M, Fukuda K, Jia XW, Hara H, Cay S, Di Sciascio G. Clinical benefit of statin pretreatment in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a collaborative patient-level meta-analysis of 13 randomized studies. Circulation. 2011 Apr 19;123(15):1622-32.
15 Tsioufis K1, Andrikopoulos G, Manolis A. Trimetazidine and Cardioprotection: Facts and Perspectives. Angiology. 2014 Apr 8. [Epub ahead of print]
16 Shehata M. Impact of trimetazidine on incidence of myocardial injury and contrast-induced nephropathy in diabetic patients with renal dysfunction undergoing elective percutaneous coronary intervention.  Am J Cardiol. 2014 Aug 1;114(3):389-94.
17 Akgüllü ?1, Saruhan T, Eryilmaz U, The first histopathological evidence of trimetazidine for the prevention of contrast-induced nephropathy. Ren Fail. 2014 May;36(4):575-80.
（包括项目的研究意义、国内外研究现状分析，请附主要参考文献及出处）
三、研究内容及研究方案
1.研究目标、研究内容和拟解决的关键问题；
2.拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、统计学方法；
研究目标：比较单用阿托伐他汀负荷剂量以及阿托伐他汀负荷量联合曲美他嗪治疗对急性冠脉综合征经皮冠脉介入治疗患者的心肾保护作用。
研究内容：选择准备行择期PCI的急性冠脉综合征患者，随机分组后分别于PCI术前3天给予阿托伐他汀80mg和阿托伐他汀80mg+曲美他嗪60mg，术后继续口服至30天。术前测量肝功能、肾功能、估测肾小球率过滤（eGFR）、胱抑素C、hsCRP和TnI、水平，术后6、12、24 72小时测量血肌酐水平，术后6、12、24小时测量TnI水平。以术后血肌酐水平升高0.5 mg/dl或审稿25%以上为诊断CIN的标准，以术后TnI升高3倍以上作为诊断PCI相关心肌梗塞的标准，观察两组PCI相关心肌损伤、血肌酐水平变化并计算CIN发生率，并随访术后30天主要心脏不良事件(MACE)发生率。
拟解决的关键问题：在强化他汀治疗的时代，阿托伐他汀联合曲美他嗪治疗能否进一步降低ACS-PCI患者的心肌损伤和对比剂肾病发生率,改善30天预后。
拟采取的研究方法：前瞻性、双盲、随机、对照研究
技术路线：
试验方案：
样本数计算方法：取检验水准α=0.05，把握度1-β=0.80，文献报道单用强化他汀治疗的CIN发生率为28%，联合应用曲美他嗪预期CIN发生率12%，本研究为选择完全随机设计，按两样本率比较的假设检验，样本量计算公式为：
式中p1、p2分别为两对比组估计的发生率， ；其中，计算样本量两组各需101例，考虑脱落因素增加15%研究例数，两组各需纳入116例患者，总共232例患者。依据计算机自动生成法随机分组。
研究拟入选232例择期PCI的ACS患者，随机分为阿托伐他汀治疗组和联合治疗组（各116例），分别于PCI术前3天给予阿托伐他汀80mg和阿托伐他汀80mg+曲美他嗪60mg，术后继续口服至30天。术前测量肝功能、肾功能、估测肾小球率过滤（eGFR）、胱抑素C、hsCRP，BNP、MDA和TnI、水平，术后6、12、24 72小时测量血肌酐水平，术后6、12、24小时测量TnI水平。以术后血肌酐水平升高>0.5 mg/dl或升高25%以上为诊断CIN的标准，以术后TnI升高3倍以上作为诊断PCI相关心肌梗塞的标准，观察两组PCI相关心肌损伤及CIN发生率，并随访术后30天主要心脏不良事件(MACE)发生率。
相关测量方法：
实验室检查：
肝功能、肾功能（酶法）
估测肾小球率过滤（eGFR）计算采用简化MDRD公式：
GFR(ml1.73m2)=186ⅹ(Scr)-1.154ⅹ(年龄)-0.203ⅹ(0.742女性)
注：Ccr为内生肌酐清除率；GFR为肾小球滤过率；Scr为血清肌酐（mg/dl）；年龄以岁为单位；体重以Kg为单位。
胱抑素C（免疫比浊法）
hsCRP（免疫比浊法）
SOD(酶联免疫吸附法)
MDA（酶标仪比色法）
BNP、TnI、CKMB测定购买试剂盒(荧光免疫法)
由我院中心实验室和化验室协助完成。
冠脉介入治疗（PCI）术中检查：
TIMI血流分级：
TIMI 0级：无灌流，即在闭塞部位及远端无前向血流（造影剂）充盈。TIMIⅠ级：微灌流，即造影剂通过闭塞部位，但在任一时刻都无通过闭塞段远端血管的前向血流。TIMIⅡ级：部分灌流，造影剂通过闭塞段并到达远端血管，但其充盈速度与正常血管相比明显减慢。TIMIⅢ级：完全灌流，前向血流充盈远端血管快速而完全。
CTFC测定方法：
应用GE INNOVA血管造影机进行冠状动脉造影和介入治疗，图像处理工作站进行CTFC测定，回放速度为25帧/秒，由于和回旋支，右冠状动脉相比前降支较长，参考Gibson等的方法将前降支的帧数除以1.55，即为CTFC。测定时由两位医师独立进行计数，取其均值。计数时前降支和回旋支通常选取左或右前斜向脚的投照体位，右冠状动脉取左前斜向头位。CTFC是记录第一帧和最末帧之间的帧数，因此关键是准确判定第一帧和最末帧。第一帧需满足：造影剂完全或近乎完全充盈冠状动脉起始部并接触到血管壁的两侧；能见到造影剂开始前向运动。最末帧定义为造影剂进入到远端分支血管并使特定的解剖标志显影，前降支标志是远端心尖"八字胡：样分叉；回旋支是包括病变部位在内的最远端钝缘支分叉；右冠状动脉解剖变异较大，一般选取第一后降支发出后左心室后侧支的第一个分支。测定最末帧时可先将电影序列放到远端血流完全显影，然后逐帧回放直至远端显影消失，其前一帧即为最末帧。
心肌灌注分级(MBG):
0级：无心肌显影或造影剂密度；1级：有少许心肌显影或造影剂密度；2级：有中度心肌显影或造影剂密度但不及同侧或对侧非梗死相关动脉造影时的心肌显影或造影剂密度，心肌部分灌注；3级：正常心肌显影或造影剂密度，与同侧或对侧非梗死相关动脉造影时的心肌显影或造影剂密度相当，心肌完全再灌注。
TIMI血流分级与矫正的TIMI计帧分级只能评价心包脏层血管血流，而心肌染色分级与TIMI心肌灌注分级主要着重于心肌微循环灌注状况的判断，从而可更精确，客观的反映心肌组织水平再灌注的真实状况，以评价临床预后。
介入治疗相关测定由两位医师分别评价，结论不同时请第三位高年资医师决定。
相关定义：
诊断CIN的标准：术后血肌酐水平升高>0.5 mg/dl或审稿25%以上
诊断PCI相关心肌梗塞的标准：术后TnI升高3倍以上。
心脏超声：由超声医师协助完成。根据指南规范操作。
主要心脏不良事件（MACE）定义：PCI后心绞痛、再次心梗、猝死和靶血管重建，由指定医师门诊及电话随访记录。
可行性分析：
我院为大型三级甲等综合医院，心内科床位112张，设有大型导管室两个，每年冠脉介入治疗量千例左右，大部分为ACS介入治疗患者，急诊介入治疗量100例左右。我科具有开展复杂冠脉介入治疗的能力，因此有大量患者人群。医院检验科、中心实验室有完成相关辅助检查的能力，检验方法接受定期质控检查。科室为硕士研究生授予点，现有研究生8名，人员充足，能保证研究按期顺利完成。河大大学医学统计学教研室能够负责完成研究项目的数据分析和统计工作。课题组人员具有硕士、博士学位，均经过系统正规的科研训练，大部分发表过核心期刊杂志、SCI杂志论文。主研人为美国印第安纳大学、普度大学心血管博士后，具有从事该类研究的丰富经验，有多篇相关论文已经发表（见前），具有扎实的科研和英文写作能力。
统计学方法：
研究采用SPSS统计学软件进行数据录入和统计分析。
计量资料比较采用配对t检验，计数资料采用卡方检验，必要时采用FISHER精确检验。采用生存分析方法观察30天无事件生存率变化情况。使用COX回归模型分析相关影响因素。
3.研究计划及预期研究成果。
2015.3月--2016年3月完成病例收集
2016年4-6月完成数据整理和统计
2016年7-10月完成论文写作
2016年6-12月完成论文发表
2017年3月 研究成果推广
预计论文投稿2-3篇，发表目标杂志american heart journal、american journal of cardiology Europe heartjournal等及国内核心期刊。
四、研究基础
（申请者与本项目有关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩，申请者已具备的实验条件、尚缺少的实验条件和拟解决的途径）
一 申请者与本项目有关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩
主研人在这方面已经做了很多初步研究工作，有丰富的经验，研究成果已经发表在American journal of cardiology ，Chinese Medical Journal以及Circulation，在最近发表在Circulation杂志一篇Patti所做的荟萃分析文章中。我们的研究是纳入全球13篇高质量文献之一，我们作为共同作者。
已经发表文章如下：
1 JiaXin-wei，FuXiang-hua, Zhang Jing, Gu Xinshun, Fan Weize, Wu Weili, Hao Guozhen, Li Shiqiang, Jiang Yunfa. Intensive cholesterol lowering with statin improves the outcomes of percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome. Chinese Medical Journal, 2009;122(6):659-664.
2 Jia Xinwei, Fu Xianghua, Zhang Jing, Gu Xinshun, Xueling, Fan Weize, Hao Guozhen, Jiang Yunfa, Wu Weili, Li Shiqiang. Comparison of usefulness of simvastatin 20 mg versus 80 mg in preventing contrast-induced nephropathy in patiants with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention American journal of cardiology2009;104(4): 519-524
3 XinweiJia，MengWei，Xianghua Fu，Xinshun Gu Weize Fan，Jing Zhang，Ling Xue. Intensive cholesterol lowering therapy improves large artery elasticity in acute myocardial infarction patients, HEART VESSELS,2009;24:340–346.
4 Wang XC, Fu XH, Wang YB, Jia XW, Wu WL, Gu XS, Zhang J, Su JL, Hao GZ, Jiang YF, Fan WZ, Li SQ. Prediction of contrast-induced nephropathy in diabetics undergoing elective percutaneous coronary intervention: role of the ratio of contrast medium volume to estimated glomerular filtration rate. Chin Med J (Engl). 2011 Mar;124(6):892-6.
5 贾新未 周磊，傅向华等。强化降脂治疗对急性冠脉综合征患者经皮冠脉介入治疗效果的影响中国老年学杂志2012年第14期
6 贾新未，傅向华，谷新顺等。强化他汀治疗对经皮冠脉介入治疗后患者肾损伤的保护作用中国老年学杂志2010年第16期
7 Patti G, Cannon CP, Murphy SA, Mega S, Pasceri V, Briguori C, Colombo A, Yun KH, Jeong MH, Kim JS, Choi D, Bozbas H, Kinoshita M, Fukuda K, Jia XW, Hara H, Cay S, Di Sciascio G. Clinical benefit of statin pretreatment in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a collaborative patient-level meta-analysis of 13 randomized studies. Circulation. 2011 Apr 19;123(15):1622-32.
二 申请者已具备的实验条件、尚缺少的实验条件和拟解决的途径
目前完全具备完成此研究的各项条件