曲美他嗪对糖耐量减低合并冠心病患者胰岛素抵抗和糖尿病发生率的影响
立题依据
（一）国内外研究现状
　　自从1988年美国著名内分泌专家Reaven发现胰岛素抵抗，围绕这一现象与不同代谢异常的研究层出不穷，其中以胰岛素抵抗和糖尿病的研究较为详尽。胰岛素抵抗是指机体对胰岛素生理作用的反应性降低或敏感性降低，狭义的胰岛素抵抗是指组织细胞对胰岛素介导的葡萄糖利用的反应性降低。目前对糖尿病的研究已经证实，胰岛素抵抗是2型糖尿病的发病机制之一：胰岛素通过抑制肝脏葡萄糖产生、刺激内脏组织对葡萄糖摄取和外周组织对葡萄糖利用而发挥降血糖的作用。胰岛素抵抗时，胰岛素介导下骨骼肌、脂肪组织对葡萄糖的摄取、利用或储存的能力减弱，同时对肝葡萄糖输出的抑制作用减弱，肝葡萄糖输出增加，尽管胰岛B细胞代偿性分泌更多胰岛素，但随着病情进展，仍不能使血糖恢复正常，最终导致高血糖[1]。
　　糖耐量减低（impaired glucose tolerance，IGT）是指空腹血糖＜7.0mmol/L，OGTT2
　　小时血糖为7.8~11.0mmol/L。IGT作为正常葡萄糖稳态和糖尿病之间的中间代谢状态，被普遍视为糖尿病前期，是发生糖尿病和心脑血管疾病的危险因素之一[2]。但值得重视的是，IGT是潜在可逆的干预对象。CDQDPOS（中国大庆糖尿病预防长期随访研究）发现，IGT患者如果不进行任何干预，20年后93%的患者发生糖尿病，25%的患者死亡，且半数死于心脑血管疾病。此外，44%的患者至少经历过一次心肌梗死或脑卒中，生活质量明显减低，可如果能进行简单的生活方式干预，就可以使糖尿病发生率明显减低，糖尿病发生时间显著延迟[3]。可见，对IGT的干预对于减低糖尿病发病率和心血管风险有重要的临床意义。目前认为，IGT的发生与外周组织胰岛素抵抗密切相关，IGT人群胰岛素抵抗的发生率约为75%。
　　基于胰岛素抵抗在2型糖尿病和IGT发生机制中的重要作用，改善外周组织对胰岛素敏感性的治疗已经成为2型糖尿病的治疗手段之一。双胍类、噻唑烷二酮类都有减轻胰岛素抵抗、改善外周组织对胰岛素敏感性的作用，临床实践中也证实了这些药物的有效性。但这两类药物都有各自的禁忌证，双胍类不适于肾脏、肝脏、心肺功能减退者，而噻唑烷二酮类对于心脏病、心力衰竭倾向或肝病者不宜使用或慎用[1]。但众所周知，糖尿病本身就可导致大血管和微血管病变，同非糖尿病人群相比，糖尿病人群心血管死亡风险增加1.5~4.5倍，而且，糖尿病肾病是致死性肾病的第一或第二位原因。因此，在糖尿病合并心脏疾病或肾脏疾病的患者，双胍类和噻唑烷二酮类因其不良反应而使用受限。此外，2008年完成的强化血糖控制与2型糖尿病患者的血管转归研究（ADVANCE）和退伍军人糖尿病研究（VADT研究）以及控制糖尿病心血管危险行动研究（ACCORD研究）均未显示强化降糖可显著改善心血管转归，ACCORD研究甚至发现强化降糖增加死亡风险。因此，改善胰岛素抵抗的治疗并不完美，探索、研发更加安全、有效、全面改善预后的新型药物势在必行。
　　关于胰岛素抵抗发生机制的研究表明，胰岛素抵抗是多因素作用的结果，遗传因素、环境因素都可能参与其中。但大量研究表明，游离脂肪酸在胰岛素抵抗中的作用不容忽视。对2型糖尿病和肥胖患者的研究发现，这类患者空腹血浆游离脂肪酸较正常人高，进餐后抑制血游离脂肪酸生成的能力也受损[4,5]。最初对这一现象做出解释的是Randle Cycle 理论，该理论认为，脂肪酸氧化能力增强会使得乙酰辅酶a生成增加，从而抑制
丙酮酸脱氢酶活性、使三羧酸循环中的柠檬酸水平升高，最终导致胰岛素敏感组织（心
脏、骨骼肌和脂肪组织）对葡萄糖的摄取、利用和氧化能力减低[6]。后来的研究还表明，游离脂肪酸增多可以引起细胞内脂质堆积导致脂毒性，进而影响胰岛素信号传导、抑制胰岛素受体活性导致胰岛素抵抗[7]。脂肪酸还能通过激活炎症信号传导途径、导
致线粒体功能障碍参与胰岛素抵抗的形成[8]。此外，脂肪酸还可以导致活性氧生成增多、氧化应激反应增强，从而导致胰岛素抵抗[9]。
　　曲美他嗪作为一种代谢类药物，能选择性抑制脂肪酸β氧化过程中的线粒体酶—长链3－酮酰辅酶Ａ－硫解酶（3－KAT），部分抑制脂肪酸β氧化，增强葡萄糖氧化，提高心肌细胞氧利用率和ATP合成，同时显著减轻细胞内酸中毒和Ca２＋超载，从而发挥抗缺血和心肌保护作用。ACC/AHA、ESC和中华医学会心血管病分会的“慢性稳定性心绞痛指南”均推荐曲美他嗪作为缓解心绞痛症状的药物。2008年Tuunanen等[10]为了进一步了解曲美他嗪改善左室功能的机理，采用随机单盲法观察曲美他嗪对19例特发性扩张型心肌病合并心力衰竭患者的疗效，并采用超声和PET评估其可能的机制。结果显示：曲美他嗪显著改善左室射血分数，其机制除了曲美他嗪中等程度抑制游离脂肪酸代谢/促进葡萄糖氧化外，曲美他嗪组患者胰岛素抵抗现象有明显改善，推测曲美他嗪可能有传统作用外减轻胰岛素抵抗的作用。而曲美他嗪的另一个优势是其安全性，它没有负性肌力、负性传导和血管活性作用，因此临床应用有良好的安全性。
    目前关于曲美他嗪在糖尿病中的研究主要针对糖尿病合并冠心病人群，而且观察指标主要围绕冠心病进行，尚无针对糖耐量减低人群中曲美他嗪应用的研究，也无曲美他嗪对胰岛素抵抗作用的直接研究，针对糖尿病或糖耐量减低人群胰岛素抵抗改善及糖尿病发生率影响的研究国内外尚无报道。
（二）研究意义
本研究旨在了解糖耐量减低患者应用曲美他嗪后胰岛素抵抗改善情况和糖尿病发生率的变化，一方面探索曲美他嗪传统作用机制外可能的作用机制，另一方面探寻曲美他嗪对糖耐量减低的治疗作用，从而为曲美他嗪改善胰岛素抵抗和在糖尿病患者应用寻找理论依据，也为改善糖尿病患者胰岛素抵抗研发提供新思路，从而更有效的治疗糖尿病，减少其慢性并发症，为我国慢性疾病防治节省医疗资源。
（三）拟解决的关键问题
1. 曲美他嗪对糖耐量减低合并冠心病患者胰岛素抵抗的疗效；
2. 曲美他嗪对糖耐量减低人群糖尿病发生率的影响；
3. 不同糖耐量减低亚组患者应用曲美他嗪后胰岛素抵抗和糖尿病发生率的差别。
参考文献
1.陆再英，钟南山. 内科学（第7版）.人民卫生出版社，2008.
2.Lee M, Saver JL, Hong KS, et al. Effect of pre-diabetes on future risk of stroke: meta-analysis. BMJ, 2012, 344:e3564.
3.Gong Q, Gregg EW, Wang J, et al. Long-term effects of a randomized trial of a 6-year lifestyle intervention in impaired glucose tolerance on diabetes-related microvascular complications: the China Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study. Diabetologia, 2011, 54:300-307.
4.Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest, 2000, 106:171–176.
5.Roden M. How free fatty acids inhibit glucose utilization in human skeletal muscle. News Physiol Sci, 2004, 19:92–96.
6.Randle PJ, Garland PB, Hales CN, et al. The glucose fatty-acid cycle. Its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus. Lancet, 1963, 1: 785–789.
7.Samuel VT. Fructose induced lipogenesis: from sugar to fat to insulin resistance. Trends Endocrinol Metab, 2011, 22:60-65.
8.Coletta DK, Mandarino LJ. Mitochondrial dysfunction and insulin resistance from the outside in: extracellular matrix, the cytoskeleton, and mitochondria. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2011, 301:749-755.
9.Lambertucci RH, Hirabara SM, Silveira L, et al. Palmitate increases superoxide production through mitochondrial electron transport chain and NADPH oxidase activity in skeletal muscle cells. J Cell Physiol, 2008, 216:796–804.
10.Tuunanen H, Engblom E, Naum A, et al. Trimetazidine, a metabolic modulator, has cardiac and extracardiac benefits in idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation, 2008, 118: 1250-1258.
研究目标与研究内容
（一）    研究目标
1.曲美他嗪对糖耐量减低合并冠心病患者胰岛素抵抗的疗效；
2.曲美他嗪对糖耐量减低人群糖尿病发生率的影响；
3.不同糖耐量减低亚组患者应用曲美他嗪后胰岛素抵抗和糖尿病发生率的差别。
（二）研究内容
　　本研究以糖耐量减低合并冠心病患者为研究对象，随机分为曲美他嗪组和对照组，记录患者基本资料，同时检测两组基础胰岛素抵抗指数，并记录曲美他嗪组用药后3个月、6个月和1年时胰岛素抵抗指数，以对照组相应时间点作对照，分析用药前后胰岛素抵抗指数变化。同时对曲美他嗪组患者在应用曲美他嗪后6个月和1年复查OGTT试验，评价糖尿病发生率，并同对照组比较糖尿病发生率的变化。同时分析曲美他嗪在不同糖耐量减低亚组人群中的疗效差异。
研究方案
研究对象：
入选标准：
1.确诊冠心病患者：（1）冠状动脉造影确诊患者
（2）PCI（经皮冠状动脉介入治疗）或CABG（冠状动脉旁路移植术后）后患者
（3）陈旧性心肌梗死患者
2.OGTT试验诊断IGT：空腹血糖＜7.0mmol/L（静脉血）
OGTT 2小时血糖7.8~11.0mmol/L（静脉血）
排除标准：
1.糖尿病
2.预期计划行心脏、脑血管、外周动脉或其他大手术
3.恶性肿瘤
4.孕妇及哺乳期妇女
研究方法：
连续入选符合上述标准的IGT患者150例，所有患者签署知情同意书。记录患者基本资料：腹围、BMI、吸烟史、有无高血压病史、LDL水平、HDL水平。将150例IGT患者随机分为曲美他嗪组和对照组，两组均接受标准冠心病药物治疗，同时不使用任何降糖药物，曲美他嗪组规律服用曲美他嗪（20mg/次，每日3次）治疗，检测两组患者基础胰岛素抵抗指数，同时检测曲美他嗪组用药后3个月、6个月和1年时胰岛素抵抗指数，比较用药前后胰岛素抵抗指数的变化；同时检测对照组基础胰岛素抵抗指数和入组后3个月、6个月和1年时胰岛素抵抗指数作为对照。曲美他嗪组在用药后6个月和1年时复查OGTT试验，对照组入组后6个月和1年时也复查OGTT试验，比较两组糖尿病发生率的差异。
技术路线：
1.胰岛素抵抗：采用稳态模式评估法的胰岛素抵抗指数（HOMA2IR）评价胰岛素抵抗，HOMA2IR = 空腹胰岛素( mU/ L )? 空腹血糖（mmol/ L）/ 22.5。
2.血糖和胰岛素测定：采用125 I2Insulin 标记物放免法进行胰岛素测定，血糖检测取静脉血采用日立7170 型全自动生化仪进行。
3.OGTT试验：清晨空腹状态下，75g无水葡萄糖溶于250~300ml水中，5~10分钟内饮完，空腹及开始饮葡萄糖水后2小时测静脉血浆葡萄糖。
4.IGT诊断标准：空腹血糖＜7.0mmol/L、OGTT 2小时血糖为7.8~11.0mmol/L。
5.糖尿病诊断标准：空腹血糖≥7.0mmol/L和（或）OGTT 2小时血糖≥11.1mmol/L。
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