曲美他嗪预防急性心肌梗死急诊PCI患者无复流的干预研究
立题依据
　　急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）是心血管系统中的一常见疾病，预后差，发病率高、死亡率高。有时尽管成功恢复了梗死相关动脉（Infarct-related artery,IRA）的通畅，但心肌灌注仍然不佳。这种现象称为“无复流”[1]。无复流发生会进一步加重急性心肌梗死后梗塞面积，发生率在选择性PCI时约为3-4%[2,3]，心梗死急诊PCI时高达30%～40%[4]。此外，研究发现PCI术后TIMI-3级血流患者仍有31%存在微循环障碍[5]，也就是微循环的无复流状态。使患者再梗死、恶心律失常和心力衰竭的发生率和死亡率明显增加，严重影响AMI患者的预后。与充分复流心肌相比，发生无复流的患者其再梗死、恶心律失常和心力衰竭的发生率和死亡率明显增加，是心脏事件独立危险因素，严重影响AMI患者的预后[6-8]。
　　冠脉无复流的发生是由多因素共同导致的，其中微血管水平的组织损伤是无复流产生的始动机制。再灌注损伤是再灌注期无复流的始动因素，目前认为心肌缺血再灌注损伤机制主要有以下三方面：①代谢障碍：心肌缺血时，细胞无氧代谢增加，ATP生成明显减少，既而导致Ca2+内流增加、氧自由生成增多和酸中毒；②钙超载：细胞内Ca2+平衡状态紊乱后引起Ca2+内流和Ca2+分隔机制的失调导致缺血再灌注心肌内Ca2+超载，高浓度的Ca2+会导致氧自由基增加，而氧自由基也会加重细胞内Ca2+水平升高，从而形成恶性循环，加重心肌细胞的损伤；③氧自由基：心肌细胞缺血、缺氧时，氧自由基清除障碍而大量堆积，以不同方式造成细胞急性或慢性损伤。有观点认为，心肌缺血再灌注损伤的始动环节是能量代谢障碍，而直接损伤原因是氧自由基，其结果导致细胞内钙超载，并形成恶性循环，从而损害心肌。
　　因此对于目前急诊PCI治疗来讲，术中心肌损伤、微循环灌注不佳、长期症状控制不理想仍有进一步改善的空间，即优化PCI治疗。术中损伤往往由于球囊扩张、阻断血流，人为造成心肌缺血所致。加强术中心肌保护即要提高心肌短时间心肌缺血缺氧阈值，以应对人为的肌缺血，预防心肌损伤。PCI开通主干血管后，对于小的分支作用有限，特别是对于微循环的恢复疗效尚不确定，因此必须借助药物在恢复主干血管灌注的的基础上，进一步提高心肌细胞水平的抗缺血缺氧水平。无论从提高生活质量还是改善预后来讲，长期预防性抗心肌缺血用药是必要的。代谢类抗心肌缺血药物可作用在上述三个过程，可能成为优化PCI治疗的重要靶点。
　　曲美他嗪能增强葡萄糖的有氧氧化，降低游离脂肪酸的氧化速率，抑制游离脂肪酸的β氧化，并使心肌对脂肪酸的利用降低，从而减少了H+和乳酸堆积，减轻细胞内酸中毒，使Na+-H+交换减弱，Na+内流减少，进而降低钙离子超载，抑制Ca2+引起的线粒体肿胀，保护线粒体氧化功能 [9]。曲美他嗪还可以通过选择性抑制线粒体β氧化过程中长链-3-酮脂酰COA-硫解酶（3-KAT）活性，抑制脂肪酸β氧化，间接刺激葡萄糖氧化[10]。在生成相同ATP的情况下，消耗更少的氧，保护心肌、降低微血管组织损伤。此外，TMZ能减少细胞内H+、Na+、Ca2+的超载，减轻细胞内酸中毒，减轻细胞损伤。保护线粒体的功能，减轻缺血及再灌注对线粒体呼吸链的损害，减少自由基的产生，MauPoil等最早研究发现，把曲美他嗪加入在离体大鼠心脏再灌注液中后，再灌注时缺血再灌注细胞内氧自由基浓度下降20%。Guarniri等通过化学荧光及酶学法，也验证了TMZ能减少黄嘌呤过氧化酶途径产生的氧自由基[11]。实验证明，TMZ还能提高细胞内超氧化物岐化酶的活性，从而增加氧自由基的清除功能，降低氧自由基浓度。以上均说明，TMZ可以降低缺血再灌注时自由基的水平。以上均说明曲美他嗪在预防无复流的发生中可能可以起到重要的作用。
　　临床研究发现，Bonello等对266例稳定性心绞痛和单支血管病变的患者PCI围手术期口服负荷剂量曲美他嗪的作用进行了研究，同对照组相比，曲美他嗪组各时间点心肌肌钙蛋白I水平均显著降低（p<0.001），总的心肌肌钙蛋白释放量也明显减低（p<0.05）[12]。  对42例稳定性急性冠脉综合征患者研究也发现，曲美他嗪可最大程度减轻PCI中的心肌再灌注损伤，并改善PCI术后1个月和3个月全心及局部室壁运动[13]。稳定性心绞痛患者的TRIMPOL II研究亚组分析发现PCI术后长期服用曲美他嗪可显著降低心绞痛再发风险[14]。
　　目前应用于急性心肌梗死PCI患者无复流预防的研究、对术前、术后曲美他嗪应用的时间点和应用周期对患者生存质量和远期疗效影响的研究以及长期应用曲美他嗪是否能够改善患者冠脉微循环灌注，改善生存质量，降低事件发生率均未见报道。本课题组自2003年开始致力于心肌保护和无复流的预测和防治研究，本研究将应用曲美他嗪在不同时间点进行干预，观察患者术中血流变化、酶学变化、炎症指标、自由基、术后左心收缩功能、心肌微循环灌注及心绞痛的发生等MACE事件的发生情况，通过对比研究制定出最优的曲美他嗪干预方案，改善患者生活质量，降低术后心绞痛、心衰、心源性死亡等事件发生率。
创新性：
1、拓展曲美他嗪适应症，观察在急性心肌梗死急诊PCI患者的应用：2000年欧洲一项随机、安慰剂对照的临床试验显示在心肌梗死后即刻静脉应用曲美他嗪48小时，没有证实可以减少溶栓患者近期及远期死亡率，因此曲美他嗪说明书中提示新近发生急性心肌梗死的患者需慎用。但从该试验的亚组分析发现，曲美他嗪在年龄65-74岁、合并糖尿病患者是有获益的，而这类患者正是无复流发生的高危人群，并且48小时候后微循环的无复流依然存在，可能也是影响观察结果的重要因素。一些循证研究显示，PCI患者术前一次性口服60mg，没有观察到不良反应，还可减轻PCI中的心肌再灌注损伤，并改善PCI术后1个月和3个月全心及局部室壁运动。因此，曲美他嗪是否能使急性心梗急诊PCI患者获益还需要进一步的临床试验明确。本研究将针对心肌梗死急性期曲美他嗪对冠脉微循环的改善作用进行研究，观察术中无复流的发生率和术后微循环的灌注的改善，明确急性期使用曲美他嗪能否使急性心梗急诊PCI患者获益；
2、研究首次应将代谢类药物（曲美他嗪）用于无复流的围术期干预，降低无复流的发生，加强心肌保护，改善患者预后；
3、本试验首次对曲美他嗪在急性心肌梗死患者应用的时间点和周期进行研究，观察不同的曲美他嗪干预策略的临床获益情况，为制定优化的曲美他嗪治疗策略提供研究依据，指导临床治疗。
参考文献：
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研究目标与研究内容
研究内容：
1、对2013年2月至2014年2月入我院拟进行急诊PCI治疗的AMI患者（N=180例），在术前采外周静脉血以进行实验室检查，包括血常规、心肌酶（CK和CK-MB）、心肌坏死标志物（肌钙蛋白T，TnT）、血糖、肌酐（Cr）、炎症标志物（高敏C-反应蛋白，hs-CRP）和脑钠肽（BNP）。
2、所有患者均按急性心肌梗死诊疗常规进行，应用急性心肌梗死患者介入治疗后发生无复流风险预测模型（造影前评价模型）筛选高危患者，按随机表随机分为3组：A组为对照组，术前、术后均不服用曲美他嗪；B组为术后干预组，术前不给予曲美他嗪干预，术后即刻给予曲美他嗪 20mg，3/日，共服用24周；C组为干预组，在送入导管室进行急诊PCI前30min给予曲美他嗪 60mg顿服；术后即刻给予曲美他嗪20mg，3/日，共服用24周；
3、观察：①冠脉造影指标：心肌灌注分级（TMPG），0-1级判定为无复流。②心肌损伤指标：心肌酶检测包括肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白T。③炎性标志物：hs CRP。④自由基：SOD，丙二醛。⑤心肌灌注指标1周、4周、6个月时 MCE心肌灌注评分CSI。⑥1周、4周、6个月时心脏功能指标：以Simpson 法测量的左室舒张末期容积（EDV）、左室收缩末期容积（ESV）及左室射血分数（LVEF）。
4、本研究提供入选患者于1、6个月门诊随访时提供生化相关指标的免费测试、MCE及心脏超声检查。共随访12个月，6个月、12个月时电话随访MACE发生率。
研究目标：
1、由于曲美他嗪口服吸收迅速，术前给予负荷剂量的曲美他嗪能改善心肌灌注，降低急性心肌梗死患者介入治疗术后无复流发生率，改善术后心脏收缩功能；
2、试验将应用曲美他嗪在不同时间点进行干预，观察患者酶学变化、炎症指标、自由基、左心收缩功能、心肌微循环灌注及术后心绞痛的发生等MACE事件的发生情况，通过研究明确曲美他嗪在急诊PCI患者的应用对心肌微循环灌注和左室功能的获益，改善患者生活质量，降低术后心绞痛等事件发生率。
研究难点：
1、随访数量大、时间长，随访过程中因患者依从性不同会有一定比例的患者失访；
2、检查项目较多，工作量大，需较长耗时及较多人力物力。
3、MCE相关检查的操作需要专业人员进行。
研究方案
1、研究方法
（1）研究人群：
入选标准：确诊的首次急性心肌梗死并进行急诊PCI的患者。缺血性胸痛持续≥30分；相邻2个或2个以上导联ST段抬高，肢体导联≥0.1m V，胸导联≥0.2m V；发病在12h以上。
签署经伦理委员会批准的知情同意书
排除标准：
A.既往有心肌梗死病史
B.伴有房颤及频发早搏
C.合并机械并发症
D.冠脉造影示病变严重需行CABG或CABG术后
E.恶性肿瘤晚期患者
F.患者拒绝参加该研究
对于行急诊PCI（primary PCI，PPCI）的患者在确诊后应立即转运至导管室进行PPCI，在发病24h内完成PPCI。收集详细的人口学、临床、冠状动脉造影和PCI资料，由专门人员统一录入。
样本量估算
P c  对照组无复流发生率 （20%） P 1  干预组无复流发生率（10%）
P=( pc+p1)/2
Zα 为 α水平的标准正态差 （1.96）
Zβ 为β水平的标准正态差 （1.282）
SQRT  平方根
估算样本量N=162例，失访率估算为10%，总样本量为180例。
实验室检验：
PPCI患者在术前均采外周静脉血以进行各项检查，包括血常规、心肌酶（CK和CK-MB）、心肌坏死标志物（肌钙蛋白T，TnT）、血糖、肌酐（Cr）、炎症标志物（高敏C-反应蛋白，hs-CRP）和脑钠肽（BNP），其中连续监测CK、CK-MB和肌钙蛋白，以明确其峰值水平。入院后第二天空腹采外周静脉血，分别进行以下检查项目：血常规、肝功能、Cr、血糖、血尿酸、血脂（TC、TG、LDL-c、HDL-c）、hs-CRP、BNP、CK、CK-MB、TnT、糖化血红蛋白A1c（HbA1c）等。BNP水平采用全血标本，应用直接化学发光方法测定。
（2）应用无复流风险预测模型筛选高危患者：
　　急性心梗PCI无复流发生风险预测模型是在北京市科委资助的“急性心肌梗死介入治疗后无复流风险预测模型及综合干预的临床研究”项目中建立的，本模型的建立通过回顾性分析三家综合性医院（北京朝阳医院，北京安贞医院，解放军总医院）约2800例患者，筛选包括年龄、性别、糖尿病病史、高血压病史、吸烟史、高脂血症病史、早发冠心病家族史、OMI病史、CABG病史、梗死前心绞痛病史、PCI病史、BMI、PCI前WBC、CRP、BNP、GFR、HR、SBP、DBP、LVEF、PCI前服用阿司匹林、氯吡格雷、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa使用、他汀类药物使用、β阻滞剂使用、梗死部位、梗死类型、靶血管部位、病变血管支数、PCI前TIMI血流分级、症状发作至PCI开始时间、溶栓治疗、病变狭窄程度、侧支循环、血管钙化、溃疡性病变、斑块破裂、偏心性斑块、病变长度、分叉病变、血栓负荷评分、病变血管闭塞类型、参考血管直径、最小血管直径、直接支架置入、预扩张、后扩张、药物洗脱支架使用、支架长度、最大扩张压力、球囊扩张次数、造影剂剂量、支架置入数量、PCI后参考血管直径、PCI后最小血管直径、残余狭窄、手术时间、血栓抽吸、远端栓塞、分支闭塞、IABP使用在内的60余个相关变量，应用多元Logistc回归模型评价候选预测变量与无复流之间的相关性，筛选出PCI前可获得的相关危险因素共7项，应用ROC曲线评价模型的预测准确性，AUC达到0.799，提示该模型对事件发生的预测能力较好，评分值≥10分时，辨别出无复流患者的敏感度为85%。
　　急性心梗PCI无复流发生风险预测模型评分所依据的7项临床指标(年龄、入院时随机血糖、中性粒细胞、Killip分级、心电图ST-T改变、发病持续时间、梗死前是否应用β阻滞剂)，均可以在患者入院时迅速获得，根据患者不同情况获得各项积分（见下表），总分≥10分，属于急性心梗PCI无复流高危患者，进行曲美他嗪干预。

2、研究方案：
（1）研究对象：
　　对2013年2月至2014年2月入我院拟进行急诊PCI治疗的AMI患者（N=180例），在术前采外周静脉血以进行实验室检查，包括血常规、心肌酶（CK和CK-MB）、心肌坏死标志物（肌钙蛋白T，TnT）、血糖、肌酐（Cr）、炎症标志物（高敏C-反应蛋白，hs-CRP）和脑钠肽（BNP）。
（2）研究分组：   
　　所有患者均按急性心肌梗死诊疗常规进行，应用急性心肌梗死患者介入治疗后发生无复流风险预测模型（造影前评价模型）筛选高危患者，按随机表随机分为3组：
A组为对照组，术前、术后均不服用曲美他嗪；
B组为术后干预组，术前不给予曲美他嗪干预，术后即刻给予曲美他嗪 20mg，3/日，共服用24周；
C组为干预组，在送入导管室进行急诊PCI前30min给予曲美他嗪 60mg顿服；术后即刻给予曲美他嗪20mg，3/日，共服用24周；
（3）观察指标
①冠脉造影指标：心肌灌注分级（TMPG），0-1级判定为无复流。
②心肌灌注指标：MCE心肌灌注评分CSI。
③心肌损伤指标：心肌酶检测包括肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白T。
④炎性标志物：hs CRP
⑤自由基标志物：SOD，丙二醛
⑥心脏功能指标：以Simpson 法测量的左室舒张末期容积（EDV）、左室收缩末期容积（ESV）及左室射血分数（LVEF）。
⑷ 研究随访
本研究提供入选患者于1、6个月门诊随访时提供生化相关指标的免费测试、MCE及心脏超声检查。
本研究共随访12个月，6个月、12个月时电话随访MACE发生率。
⑸研究终点
主要终点：心肌梗死急诊PCI患者术中无复流发生率，MCE心肌灌注评分。
次要终点：心肌损伤指标、炎性指标和自由基变化，心脏左室舒张末期容积（EDV）、左室收缩末期容积（ESV）及左室射血分数（LVEF），随访期间主要心脏不良事件发生率。
主要心脏不良事件（MACE）：再发心肌梗死，再发心绞痛，再次血运重建，心衰，心源性死亡。

3、技术路线
试验方案
4、研究方法
（1）冠状动脉造影和经皮冠状动脉成形术：
所有冠状动脉造影和PCI手术均由经验丰富的心脏介入医师按照标准技术完成。所有PPCI患者术前均给予阿司匹林300mg和氯吡格雷300mg。PCI路径为股动脉或桡动脉，以25帧/S记录造影图像。冠状动脉造影时常规给予肝素，常规进行预扩张，尽可能行直接支架置入术。在PCI前常规给予硝酸甘油100～200μg，置入支架时扩张压力为12～16atm，若支架贴壁不良，使用非顺应性球囊扩张，使残余直径狭窄率＜20％。若进行血栓抽吸，抽吸导管直径为6Fr，使用20ml注射器手工抽吸，至少抽吸梗死相关血管2次。术中监测激活的凝血时间（ACT），ACT维持在250～300S。
冠状动脉造影投射体位的选择。在完成常规的冠状动脉造影投射体位后，为了评价TIMI血流分级和MBG分级，还需完成以下特殊体位以便进行评价，LAD采用RAO30°+头位30°，LCX采用RAO40°+头位30°，RCA采用LAO30°+头位15°或RAO30°+头位0°。
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂和血栓抽吸装置的使用由术者决定是否使用，其他的药物如β阻滞剂、硝酸酯类、钙通道阻滞剂、ACEI、ARB由首诊医师决定。所有患者在住院期间，均给予标准的冠心病二级预防治疗，包括阿司匹林、氯吡格雷（至少12个月）、ACEI或ARB、他汀类药物等，若合并其他危险因素，则同时给予干预，如糖尿病患者应用皮下注射胰岛素或口服降糖药物。
（2）冠状动脉造影结果分析：
冠状动脉造影结果由2个相互独立的不参与本研究的心脏介入医师完成。冠状动脉造影分析包括TIMI血流分级、术后MBG分级、侧支循环分级和血栓负荷评分。应用定量冠状动脉分析系统（QCA）分别测量测量术前和术后参考血管直径、病变血管最小血管直径、术后干预血管直径狭窄百分率，所选投射体位为冠状动脉狭窄最严重的体位。
TIMI（Thrombolysis In Myocardial Infarction）血流分级和MBG（myocardial blush grade）分级分别按照相关文献进行，无复流定义为TIMI血流分级＜3级或MBG分级≤1级，并排除血栓、夹层或痉挛。
TIMI血流分级0级：无造影剂通过病变，闭塞远端血管无前向血流灌注；1级：造影剂可通过闭塞血管，但不能完全充盈血管；2级：造影剂可完全充盈血管，但与临近血管相比速度较慢，经3个以上心动周期病变远端血管才完全充盈；3级：造影剂正常充盈血管，在3个心动周期内完全充盈远端血管。
MBG分级0级：IRA支配区域无心肌水平灌注，无心肌灌注时的“毛玻璃样”改变；1级：有心肌造影剂缓慢充盈而出现轻度“毛玻璃样”改变，但造影剂30S后仍未能清除或未出现相应静脉系统回流；2级：造影剂缓慢充盈和清除，出现典型的“毛玻璃样”改变，但3个心动周期后仍有较强的心肌染色；3级：正常的心肌灌注，迅速出现“毛玻璃样”改变并能迅速清除，和非IRA支配区域相似，或3个心动周期后仅有轻度的心肌染色，或能迅速出现（5个心动周期内）相应静脉系统的回流。
（3）心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）：
采用Siemens Acuson Sequoia 512 型超声诊断仪，配备4V1C心脏超声探头，在对比脉冲序列成像技术( contrast pulse sequence ，CPS) 平台下显像（机械指数为0.18），其余参数设置采用仪器默认值并保持不变。应用意大利Bracco 公司生产的声诺维(Sonovue，每瓶59 mg) 为声学造影剂。将59 mg Sonovue 溶解于5 mL 生理盐水中振动摇匀，配制成混悬液，微泡直径为1～10μm(平均直径2.15μm) 。入选患者分别于PCI 术后72小时通过静脉注射Sonovue 行心肌声学造影检查。患者左侧卧位，经肘静脉建立静脉通道，用微量泵连续经静脉泵入声学造影剂，输注速度为23ml/h，泵入过程中持续均匀摇泵以防止药物沉淀。泵入声学造影剂2min后心肌充分灌注时开始采集心尖两腔、三腔及四腔切面图像，每次以高机械指数充分破坏心肌内造影剂，在用CPS低机械指数（0.18）成像模式下采集300帧图像。所有图像采用磁光盘记录，脱机应用自动追踪测量（auto-tracking contrast quantification，ACQ）软件进行图像分析。
（4）心肌声学造影半定量分析：
节段心肌灌注分级标准：无灌注即该节段无造影剂显影或呈低灌注状态；部分灌注即与完全灌注节段相比，在任何一个切面该节段灌注均不完全；完全灌注即至少在一个切面节段充盈完全。根据美国超声心动学会制订的16节段法，对每一节段的灌注状态进行评分，灌注完全评分为1分，部分灌注为2分，无灌注评分为3分。CSI（contrast score index）由观察节段的灌注评分总和除以节段数得出。
（5）电话随访
 首先建立随访表，完成患者联系方式的整理和分类，由1-2名研究生和我科负责随访的人员进行电话随访，填写随访表，对于电话失访的本市患者可由随访人员上门随访，采集资料填写随访表。
本研究共随访6个月，6个月时电话随访MACE发生率。
（6）超声心动图
回院随访患者心动超声由我科超声心动图室完成，我科心动超声室年完成超声检查2万余人次。
观察指标：①室壁运动指标：三维负荷心脏超声检查各节段射血分数，射血分数变化值（△LVEF），整体射血分数。②心脏功能指标：以Simpson 法测量的左室舒张末期容积（EDV）、左室收缩末期容积（ESV）及左室射血分数（LVEF）。
（7）药物安全性分析及质量控制
本研究中部分患者需服用曲美他嗪，因此需对药物不良反应进行观察，包括胃肠道反应、定期复查肝功能；有无过敏反应，有药物不良反应发生及时备案并在阶段会中总结。
中途撤出标准
患者撤回知情同意书；肝功能损害，AST或ALT≥正常上限3倍。
质控形式
统一工作流程：制定工作手册
统一培训各项检查操作
制定统一病例观察表（CRF）
影像资料统一收集，统一分析
建立统一数据库，数据统一录入，统一处理
（8）统计学分析
应用SPSS 19.0进行统计分析。所有连续性变量以均数±标准差表示。组间比较应用多因素方差分析，非连续性变量组间比较采用χ2检验，logistic回归。
5、可行性分析
（1）中国人民解放军总医院病源充足，每年平均收治急性心肌梗死约600例，完成PCI 500例，技术力量雄厚，可以收集到足够的病例入组。
（2）项目组曾参与多项相关研究，对本研究提供指导和技术支持。
（3）心内科超声心动图室可提供技术支持以完成心肌声学造影及三维负荷超声检查并已进行近200人次的MCE操作及图像分析。
周珊珊