盐酸曲美他嗪对急性前壁心肌梗死急诊PCI术后无复流的影响
立论依据
　　急性ST段抬高性心肌梗死患者接受PCI治疗能够减少心肌梗死面积，有利于改善心肌重塑，但仍有一部分患者由于冠状动脉微血管损伤和功能障碍导致冠状动脉无复流（no-reflow, NR）而预后不良。NR可增加AMI急性期死亡率，并可影响心肌梗死恢复期的心室重塑，导致MI恢复期左心室扩大及充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）的发生，预示着AMI患者的不良预后，而且还是长期预后的独立预测因子 [1,2]。
　　无复流通常是指闭塞的心外膜动脉再通后，心肌组织无灌注的现象。即在冠脉无机械性梗阻的情况下，表现为是指血管造影无血管机械性阻塞的证据,而冠脉循环所支配的节段心肌灌注不足的一种现象[3]，发生率高达12-30%[4]。引起无复流现象的危险因素包括：冠脉开通时间延长、梗死面积较大、缺乏梗死前心绞痛、长期大量吸烟、入院时血糖、白细胞计数高、心肌坏死标志物水平、内皮素1(ET-1)及血栓素A2水平高、患者个体易感性及PCI术中球囊多次扩张和高压力操作等多种因素密切相关[5,6,7]。
　　其发生机制与以下因素有关：1.冠脉微血管栓塞：在急诊PCI时球囊扩张会把罪犯血管病变处的血栓挤碎成纤维碎片或微栓子栓塞远端血管[8]。有研究显示[9]，无复流和重度血栓负荷相关。2.冠脉微血管痉挛：由于急性心肌梗死的冠状动脉病变本身有高浓度的缩血管活性物质如内皮素、血栓素存在，在PCI时机械挤压可释放入血，导致远端微血管痉挛[10]。钙拮抗剂、硝酸甘油、硝普纳和腺苷等血管扩张剂能有效或部分有效治疗或逆转无再流，亦提示微血管痉挛的存在[11]。3.冠脉微血管的再灌注损伤：心肌再灌注损伤对血管内皮造成损害,致血管内皮舒张因子一氧化氮(NO)生成减少,NO能抑制白细胞黏附于内皮细胞,也能抑制vw因子与血小板表面GP IIb / IIIa的相互作用,最终抑制血小板聚集[12]。4.炎症反应：严重的炎症发应可以引起冠脉微循环障碍和无复流的发生[13]。有研究表明[14]，病变区域IL-6水平升高，与无复流发生相关。
　　目前冠状动脉病变的评价包括血管形态与功能学评价两个方面。冠状动脉造影是评价血管形态的金标准。TIMI血流和TIMI血流帧数计数：前者是指冠脉造影下，依据心肌梗死溶栓试验(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)的血流分级，将冠脉前向血流进行的半定量分级；而后者则是将TIMI血流分级定量化，是指血流自冠脉起始部流至其末梢所需的电影帧数；两者均是间接反应心肌组织灌注的指标。TIMI血流共分4级[15]：0、1级，冠脉无血流，也无心肌灌注；2级，血流慢，为部分心肌灌注；3级，血流正常，为完全心肌灌注。AMI溶栓或急诊PCI后，冠脉TIMI血流0-2级比3级并发症更多，心功能和预后更差。TIMI血流帧数计数(TFC)[16]受冠脉长度影响，冠脉前降支(LAD)比右冠(RCA)和左旋支(LCX)要长约1.5倍，故LAD的TFC需要矫正(TFC/1.5)即矫正TFC(cTFC)才能与RCA和LCX相比。TFC和cTFC对心肌灌注判断的意义同TIMI血流分级。冠脉内Doppler血流频谱变化。通过Doppler导丝测得的冠脉内的血流频谱能间接反应出心肌的灌注情况。无再流的血流频谱特征是收缩早期的逆向血流伴舒张期前向血流的高减速率(高尖频谱)和冠脉血流储备的降低。在有毛细血管阻塞的病人中，血液不能通过毛细管床到达静脉。导致收缩期逆向血流，提示微血管阻塞所致冠脉楔压增高及冠状窦低收缩期血流[17]。
　　功能学评价可以分为有创和无创方法，临床应用的有创功能评价参数有血流储备分数（fractional flow reserve, FFR）、冠状动脉血流储备(coronary flow reserve, CFR)以及微循环阻力系数（index of microcirculatory resistance, IMR）。临床上评估冠状动脉微循环功能对评价治疗效果的重要性已被证实[18]，但现有微循环功能的评价方法有限且复杂。Fearon等[19]提出一项新型、操作简单的方法即IMR，并在实验中得到证实。Fearon等[20]观察29例急诊接受PCI治疗的ST段抬高性心肌梗死患者，测量IMR，同时记录TIMI(thrombolysis in myocardial infarction)、MBG、TIMI帧数、CFR及ST段回落程度，发现IMR与肌酸激酶（creatine kinase, CK）峰值显著相关；IMR值＞32 组的CK峰值显著高于IMR值≤32组，且IMR值与3个月后超声心动图室壁运动评分相关;与IMR值≤32组相比，IMR值＞32组患者超声心动图室壁运动评分较差，提示IMR是CK峰值及以超声心动图室壁运动评分为评价基础的左心室功能恢复的显著性预测因子，无论在ST段抬高性心肌梗死患者的急性期还是短期随访中，IMR都能很好地评估微血管功能。
　　微循环功能状态是左心室功能及急性心肌梗死预后的决定性因素。McGeoch等[21]观察大面积ST段抬高性心肌梗死患者PCI术后转归，发现 IMR值平均为35（四分位数间距24~63），其中27例（46%）出现了微血管闭塞(microvascular obstruction, MVO)；与无MVO组患者比较，MVO组患者具有较高的IMR值（中位数38,四分位数间距29~55 vs 中位数27，四分位数间距18~36,P=0.003）；IMR值是左心室射血分数的负性多变量预测因子（P＜0.001），提示IMR值增高与以增强心脏磁共振显像为评价基础的MVO具有显著相关，即IMR值对ST段抬高性心肌梗死患者极早期风险评估具有重要作用。Yoo等[22]用心脏磁共振显像对34例急性前壁心肌梗死患者急性PCI术后微血管闭塞进行评价，对所有患者均进行6个月超声心动图随访，并根据心脏核共振显像结果分为微血管闭塞组（16例）与非微血管闭塞组（18例）；结果显示IMR值与微血管闭塞程度呈正相关，与左心室射血分数变化呈负相关，提示较高IMR值与较差的左心室功能关系密切。以上结果表明，作为术中特异性定量评估冠状动脉微循环的指标，IMR对于预测ST段抬高性心肌梗死患者急诊PCI术后评价短期心肌活性及左心室功能恢复具有可靠作用。
无创评价方法有：1.心肌灌注显影和TIMI心肌灌注分级：心肌灌注显影(Myocardial blush) [23]是指冠脉造影下，造影剂从大的冠状动脉排空后的心肌微血管显影，故能直接反应心肌水平的灌注状态。TIMI心肌灌注分级(TMP) [24]是将造影剂的心肌灌注显影根据显影和排空的速度按TIMI原则进行的半定量分级。TMP亦分为4级：0级，无心肌显影，也无排空；1级，心肌缓慢显影，排空很慢，直到下次造影时(间隔约30min)仍有心肌的造影剂滞留；2级，心肌显影和排空均缓慢，在排空阶段结束时仍有强的心肌显影(在排空阶段经历了3个心动周期后仍有强心肌显影)；3级，心肌显影和排空均迅速，是正常心肌灌注的表现。AMI急诊PCI后的TMP分级与死亡率和并发症相关。2.心肌声学造影(MCE)：MCE是利用声学造影剂能随血液循环到达心肌组织,大小不等的气体微泡对声场非线形传播的特性。使造影剂背向散射信号增强、心肌视频灰度增加，达到超声心肌显影。能直接反应心肌微血管的完整性并直接显示心肌组织的灌注。实时心肌声学造影可用于评价再灌注治疗的效果[25]。3.心电图抬高的ST段迅速回落[26]。AMI急诊PCI后的ST段迅速回落与MCE中心肌完全再灌注有关。研究显示AMI急诊PCI后，MCE无再流者的ECG上抬的ST段，在PCI后的第一个30分钟内迅速回落且幅度大，而有无再流者ST段回落缓慢且幅度小，甚至会出现ST段一过性再抬高。4.同位素心肌灌注显像和心肌增强核磁共振成像[27]。同位素心肌灌注显像能直接反应心肌组织的灌注，无再流者呈现灌注缺损。核磁共振成像(MRI)结合造影剂心肌增强显像也能直接评价心肌组织的再灌注，若在造影剂注入后1-2分钟内无心肌增强显像则提示无再流。
　　无复流药物治疗：1.钙通道阻滞剂 维拉帕米为L-型钙通道阻滞剂，可以扩张大动脉和远端血管,已经用于无复流的预防和治疗。在缺血再灌注损伤中可抑制钙超载、减少氧自由基的生成，从而发挥其心肌保护作用。研究发现，冠脉内应用维拉帕米可以改善直接经皮冠状动脉介入治疗术后的血流[28]。2.腺苷 腺苷是一种内源性核苷代谢产物，主要产生于ATP的降解。腺苷的效应主要是通过结合于心肌细胞和血管内皮细胞受体而产生的。受体介导的作用大致包括：舒张血管、抑制血小板聚集、抑制中性粒细胞黏附、减少自由基产物的生成和防止氧自由基引起的损伤。Navarese等[29]发现,腺苷可以改善患者的血流和促进心电图ST段的回落，但对患者的死亡率及再梗没有影响。3.硝酸酯类 微血管痉挛是无复流现象重要的病理生理学机制之一，硝普钠和硝酸甘油通过体内代谢，都可以产生NO而发挥强大的扩血管作用，进而改善冠脉血流[30]。4.糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受体拮抗剂 血小板在心肌组织微血管灌注中起重要作用。血小板激活，可启动凝血机制，导致非闭塞冠脉血栓形成； 血小板脱颗粒，可释放多种血管活性物质及血管趋化物质，引起远端血管收缩、组织缺血及中性粒细胞浸润，从而加重无复流。糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受体拮抗剂通过作用于血小板聚集的最终途径，可有效地阻断纤维蛋白原与血小板Ⅱb /Ⅲa 受体的结合以及血小板与受损内皮细胞的黏附，从而最大程度地发挥抗血小板聚集作用。Chen Y等发现[31]，替罗非班可改善患者的血流，而梗死区域局部应用与静脉內应用无明显差异。EVEREST试验[32]结果显示,在PCI术前早期(从进监护室即用)应用替罗非班在改善心肌灌注方面效果优于PCI术前即刻应用。5.溶栓剂可以直接激活纤溶酶原，使其转变为纤溶酶发挥溶栓作用，但是关于冠脉内应用溶栓剂降低急诊PCI 术无复流发生率的疗效各家报道不一，目前不推荐冠脉内应用溶栓剂治疗无复流现象。6.他汀类药物 研究发现[33]，他汀类药物可能通过减少炎症反应、抑制胶原降解和组织因子的表达来稳定粥样硬化的冠状动脉血管床、改善血管运动张力，从而降低急性冠脉综合征(ACS)/非ST 段抬高心肌梗死(NSTEMI)在PCI治疗过程中NR的发生率。研究者推测，阿托伐他汀的抗炎作用使心肌坏死和微栓塞减少，改善了血管内皮功能，减少了术中NR的发生，最终实现心肌保护作用[34]。
　　曲美他嗪(Trimetazidine, TMZ)是一种哌嗪类衍生物，该化合物是目前欧洲心脏学会专家组建议中惟一提到具有潜在的抗心绞痛的代谢药物，也是目前惟一经临床多中心研究证实有抗心绞痛作用的代谢药物。心脏利用能量的形式是ATP，但心肌储存ATP很少，必须及时合成。ATP来源于心脏对多种供能物质的代谢，它们主要包括食物中的脂肪酸和糖类，还包括体内代谢产物如乳酸、丙酮酸及酮体[35]。曲美他嗪可以改善线粒体的功能，从而产生更多的ATP[36]。在正常情况下，葡萄糖和游离脂肪酸代谢通路保持平衡。当一部分心肌缺氧时(如缺血时)，脂肪酸和糖代谢紊乱，未经氧化的游离脂肪酸产物在局部聚集导致缺血性损害。缺血一段时问后，全部氧化代谢的底物变成脂肪酸，导致无用脂肪酸和CoA的聚集，这样反过来抑制碳水化合物氧化。脂肪酸的聚集导致ATP生成减少、收缩力降低、细胞膜损害。碳水化合物氧化的抑制导致心肌收缩功能减弱及细胞酸中毒。TMZ通过抑制长链3-酮酰基CoA硫解酶(3-KAT )，抑制了长链脂肪酸氧化，进而通过增加活化的PDH刺激葡萄糖氧化增加，此过程并不影响三羧酸循环和氧化磷酸化。通过抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化，利用有限的氧，产生更多的ATP增加心脏的收缩功能[37]。TMZ还能改善缺血、缺氧时葡萄糖酵解与葡萄糖氧化失耦联，使细胞内的H+浓度降低，Na+, Ca2+聚集减少，抑制氧自由基的生成，同时有效的控制游离脂肪酸或葡萄糖氧化的供能平衡，减少高能磷酸盐生成过程中对氧的需求，维持ATP的产生，从而维持细胞的基本功能[38]。曲美他嗪还可以减少炎症因子如IL-6的产生，有效降低炎症反应，减轻心肌损伤[39]。
　　TMZ在心血管疾病尤其在缺血性心脏病领域应用广泛，是一种临床有效的抗心肌缺血的药物。其具有较佳的心肌保护作用，可有效改善患者的心室功能，降低心脏事件的发生率[40]。目前，国内外关于曲美他嗪影响急诊PCI术后的无复流尚未见报道。本研究旨在通过急性心肌梗死患者在急诊PCI术前服用负荷量曲美他嗪(60mg)后，观察术后TIMI血流及IMR的情况来探讨曲美他嗪对急性心肌梗死患者冠状动脉微循环水平的影响，以及对患者远期心脏功能的影响，为临床用药提供理论基础。
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研究内容及研究方案
1.研究目标、研究内容和拟解决的关键问题
研究目标
1)得出急性前壁心肌梗死患者急诊PCI术后无复流的发生率。
2)明确曲美他嗪对急性前壁心肌梗死患者急诊PCI术后无复流以及心脏功能的影响。
研究内容
　　确诊为急性前壁心肌梗死的患者，拟行PCI术者，随机分为实验组和对照组，实验组给予负荷量的盐酸曲美他嗪（60mg），观察支架置入术后TIMI血流、校正TIMI计帧血流（TCFC）、心肌呈色分级（MBG）与TIMI心肌灌注分级（TMP）。两组患者间选取急性前壁心肌梗死血流动力性稳定且TIMI血流≥2级者于PCI术后行IMR检查。术后观察心电图ST段回落百分比评价心肌再灌注情况，Wilkins公式计算心肌梗死面积。住院期间随访患者有无再发心绞痛和主要心脏不良事件(MACE)发生，出院后1个月及半年行心脏彩色多普勒超声检查。评价曲美他嗪对急性前壁心肌梗死患者急诊PCI术后无复流以及心脏功能的影响。
拟解决的关键问题
1）连续收集急性ST段抬高性心肌梗死患者随机分为曲美他嗪治疗组和常规治疗组，观察两组患者发生无复流的情况。
2）观察两组患者间心肌损伤标记物的变化情况。
3）TIMI血流、校正TIMI计帧血流（TCFC）、心肌呈色分级（MBG）与TIMI心肌灌注分级（TMP）评价患者PCI术后血流情况。术后观察心电图ST段回落百分比评价心肌再灌注情况，Wilkins公式计算心肌梗死面积。
4）两组患者间选取急性前壁心肌梗死血流动力学稳定，且急诊PCI术后TIMI血流≥2级者行IMR检查。
5）用心脏彩色多普勒超声评价两组患者远期心脏功能的情况。
2.拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、统计学方法
实验方案
研究对象
1）研究人群为我院心内科2014年12月01日至2016年11月30日急性前壁心肌梗死急诊行PCI手术的患者共200例（实验组和对照组各100例）。
2）入选标准：初发急性前壁心肌梗死在发病12小时内直接接受PCI治疗者；
3）排除标准：①既往行PCI或CABG患者；②既往发生过心肌梗死的患者；③严重左主干病变或多支血管病变，需行CABG者；④合并严重短期进展性疾病，如肿瘤者；⑤ 血流动力学不稳定或左室射血分数小于30%的患者。
实验步骤
1）所有患者入院后给予常规治疗：阿司匹林300mg，氯吡格雷600mg，他汀等药物口服治疗。将研究人群随机分为曲美他嗪治疗组、常规治疗组；曲美他嗪治疗组急诊PCI术前给予负荷量曲美他嗪60mg，术后分别常规服用曲美他嗪20mg/日;
2）分别于术前检测心梗三项及IL-6。术后每隔4h检测心梗三项,共3次。术后1天检测 IL-6。
3）冠状动脉造影：所有患者均采用Judkins法进行股动脉或桡动脉穿刺,行左、右冠状动脉不同体位造影。PCI术后观察TIMI血流、校正TIMI计帧血流（TCFC）、心肌呈色分级（MBG）与TIMI心肌灌注分级（TMP）。
4）两组患者间选取急性前壁心肌梗死血流动力性稳定且TIMI血流≥2级者于PCI术后行IMR检查。IMR的检查方法：经桡动脉或股动脉置入6?7F的无侧孔指引导管至冠状动脉口，首先在冠状动脉内注入硝酸甘油100~200ug，使冠脉血管充分扩张。经指引导管推送0.014英寸压力导丝至冠脉口，将经指引导管测定的压力与经压力导丝测定的压力校正一致，然后推送压力导丝通过狭窄病变至血管远端，保持压力导丝顶端在血管中间，不要接触血管壁。将导丝头端的温度感受器放到离导引导管口至少5cm远的地方保持不动，用注射器从导引导管内弹丸式注射3ml室温生理盐水，导丝杆上的温度感受器探测到温度变化，会记录一个温度曲线，盐水到达距离导丝头端3cm的温度感受器时，会有第二条温度曲线，通过计算两条温度曲线触发的时间差，就可以知道盐水从导引导管到导丝头端感受器运行的时间。静脉给予腺苷或ATP使冠状动脉达到最大充血状态测量得到Tmnhyp，重复3次取平均值。压力导丝头端压力感受器位置测量的压力即为Pd。
5）术后观察心电图ST段回落百分比评价心肌再灌注情况，7天Wilkins公式计算心肌梗死面积。ST段回落百分比=（ST段抬高之和-术后ST段抬高之和）／ST段抬高之和×100%，前壁心肌梗死面积（%）=1.88×ST段抬高导联数+2.19×异常Q波导联数+1.56×T波高耸导联数+5.80（aVR导联除外）。
6）住院期间行心脏超声、心肌声学造影检查及心肌放射性同位素（ECT）扫描来评价心脏功能及心肌微循环灌注。
7）住院期间随访患者有无再发心绞痛和主要心脏不良事件(MACE)发生，出院后1个月及半年行心脏彩色多普勒超声检查。
可行性比较
1）本课题立题新颖、设计合理、实验方法技术路线可行，并做了充分的准备工作。
2）本课题负责人多次负责或参与市科委课题，并且现已形成相关研究人才梯队。
3）本课题的主要工作将在中国人民武装警察后勤学院附属医院心内科完成。本科室有足够的病人来源。有完备的心导管室设备、IMR检查设备、专业的心内科医生和导管室工作人员。
4）实验部分在心血管研究所进行，目前具备完成本项研究的所有实验设备。
5）所需药品、试剂均可在国内外订购。
统计学方法
计量资料两样本均数比较采用t检验，结果以均数±标准差表示；计数数据采用卡方检验进行分析。所有统计检验采用单侧或双侧检验，P<0．05为差异有统计学意义。
研究计划及预期研究成果
　　得出急性前壁心肌梗死患者急诊PCI术后无复流的发生率。明确曲美他嗪对急性前壁梗死患者急诊PCI术后无复流以及远期心脏功能的影响。研究结果力争通过成果鉴定，在核心期刊或SCI收录的杂志发表文章2篇。
研究基础
本课题负责人多次负责或参与市科委课题，并且现已形成相关研究人才梯队。
本课题研究人员已进行了课题相关内容的文献检索及综述。已进行的一系列临床研究，并已在相关领域发表文章。前期实验为本研究提供了良好的技术及理论支持。
课题组成员结构合理，均受过系统而严格的医学科研技能训练。主要研究人员每年研究时间6-10月。
1.刘玲梅,张梅.冠状动脉无复流现象的研究进展。中国心血管杂志,2007,12(1): 64-67.
2.刘玲梅,刘艳红,张梅.替罗非班对大鼠心肌缺血再灌注后左室重塑及心功能的影响.疑难病杂志,2008,7(1):11-14.
3.焦占全,张梅.急性心肌梗死再灌注治疗后心肌灌注的评价及其与临床预后的关系.中国心血管杂志,2006,11(2):143-145.
4.焦占全,张梅,李广平, 黄体钢, 马金萍, 尹力.急性心肌梗死直接冠状动脉介入术后心肌灌注的评价及其对近期预后的影响.中国心血管杂志,2008,13(4):262-264.
5.刘艳红,张梅，刘玲梅，周欣，焦占全，李玉明，庞伟.短期应用辛伐他汀对大鼠缺血再灌注后心肌无复流的影响及其潜在机制.中华心血管病杂志,2008,36(8):729-734.
6.刘玲梅,刘艳红,张梅,周欣,叶帆,何瑞波,李玉明.替罗非班对大鼠心肌缺血再灌注后无复流及一氧化氮合酶活性和一氧化氮含量的影响.中国心血管杂志，2008，13(3):176-179 .
7.刘玲梅,张梅,刘艳红,周欣,叶帆,何瑞波,李玉明.替罗非班对大鼠心肌缺血再灌注后无复流及NF—KB激活的影响.中国病理生理杂志,2009,25(10):1892-1897.
8.姜铁民,张梅,田军,张建起,陈少伯,吴振军,赵鹏,刘军翔,梁国庆,岳继华等.药物支架时代冠状动脉旋磨术治疗严重钙化病变63例分析.中国医学前沿,2012,4(8):46-50
9.潘坤颖,刘千萍,周欣,姜铁民,李玉明,张梅.大鼠心肌解剖无复流现象中中性粒细胞的浸润和GDF-15的动态表达.中国病理生理杂志,2013,29(1):133-1396
10.李培伦,张梅.微循环阻力系数的临床应用进展.中国介入影像治疗学,2013,10(4):250-253.
实验研究的条件：
(1)本项目的主要工作将在中国人民武装警察后勤学院附属医院心内科，本科有完备的心导管室设备、IMR检查设备、专业的心内科医生和导管室工作人员。
(2)实验部分在心血管研究所进行，目前具备完成本项研究的所有实验设备。
(3)有足够的病人来源。
(4)所需药品、试剂均可在国内外订购。
武警后勤学院附属医院张梅