用MUSIC评分系统和6MWT评价曲美他嗪对老年缺血性心肌病干预的研究
二、立论依据
(一) 研究意义
心力衰竭是65岁以上老年人最常见的住院及再住院原因[1]。其中冠状动脉粥样硬化性心脏病发展至心力衰竭阶段,即缺血性心肌病,是心力衰竭的最常见原因之一。目前老年患者缺血性心肌病在临床治疗中存在一定难度。由于患者受到年龄、多器官功能退化等多方面因素的限制，接受器械循环支持的可能性受限，如左心辅助系统、CRT等，65岁以上患者一般不适合作为心脏移植的候选人。因此药物治疗仍然是老年缺血性心肌病心力衰竭患者最主要甚至是唯一的治疗策略。近20多年来治疗慢性心力衰竭的研究已经证实了多种药物的有效性，尤其是在改善心衰预后方面，有大规模临床CRT研究予以支持。通过改善心肌细胞能量代谢来治疗心力衰竭是较为新兴的领域，具有巨大前景而究备受关注。在目前已知能优化心肌能量代谢的药物中，曲美他嗪在改善心肌缺血、减轻症状、提高冠心病患者运动耐量方面已有不少证据支持，但对于在改善缺血性心肌病心力衰竭方面的临床的证据相对较少，且这些证据都基于较陈旧的心衰评价手段，在老年患者（65岁以上）的随机对照研究少见报道。2009 年3月欧洲发表的MUSIC风险评分是目前最新的心衰预后评分方法[2]。此外，运动耐量也被认为缺血性心肌病患者最强的预后预测因子[3]，已经有相应的研究发现曲美他嗪可以改善缺血性心脏病患者运动耐量，而运动耐量。因此本研究将采用随机对照的研究方法，试验组在传统心衰药物治疗的基础上联合曲美他嗪，以MUSIC风险评分以及六分钟步行试验评估患者运动耐量，以评价曲美他嗪在治疗老年缺血性心肌患者心力衰竭的安全性及有效性。
(二)曲美他嗪的药理机制及六分钟步行法
正常心肌的能量(ATP)供给60%～70%来自游离脂肪酸β氧化，20%～25%为葡萄糖氧化，5%～10%为糖酵解。游离脂肪酸氧化产生等量ATP的耗氧量比葡萄糖氧化的耗氧量高，而且高水平游离脂肪酸氧化可明显抑制葡萄糖氧化的速率。心肌缺血时交感神经兴奋，儿茶酚胺水平升高，继而导致血中游离脂肪酸水平升高;心肌能源供给中游离脂肪酸氧化增加至80%～90%;葡萄糖酵解和葡萄糖氧化的耦联失调，致使心肌细胞内H 、Ca2 及Na 超载，引起细胞酸中毒和损害，使心肌工作效率降低，同时耗能增加。因此，优化心肌能量代谢，尤其是抑制游离脂肪酸氧化，加强心肌葡萄糖代谢有利于减轻心肌缺血引起的组织损伤，改善心肌功能。曲美他嗪可抑制游离脂肪酸代谢，使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生能量，在冠状动脉病变而心肌供氧受到限制时，提高氧的利用度，产生更多的高能磷酸键，以缓解心肌缺血症状，并维持心肌的存活和心脏的功能。另外，曲美他嗪使游离脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A减少，从而刺激丙酮酸脱氢酶，间接使葡萄糖氧化得到加强。六分钟步行法(6MWT)是临床使用简单方便对患者的运动耐量进行评估的方法，与用设备和器械测量的运动耐量具有良好的小相关性[19],甚至在进行了循环辅助装置植入的患者，6MWT依然被证实可以作为心衰患者预后评判一个良好的指标。
（三）国内外研究现状
目前，国外研究在曲美他嗪治疗非缺血性心力衰竭方面存在争议。有研究认为曲美他嗪不能改善非缺血性心力衰竭患者的左室射血分数及运动耐量[4,]。但是在缺血性心肌病患者中，曲美他嗪改善患者心功能、提高左室射血分数及运动耐量、改善患者生活质量、减少死亡率及再住院率等指标有确凿的证据[5,6,7,8,21,22]。MUSIC评分系统 MUSIC 评分是一种重要的估计死亡风险的评判标准, 其预测因子皆可由临床常规检查获得, 方便廉价, 且均为客观指标。研究对象也包含了部分射血分数保留的心衰患者。重要的是引入了N T-proBNP和肌钙蛋白等新的生物标志物, 并得到了相关研究的支持。目前尚未有研究采用最新的心衰评分MUSIC评分来全面客观地评价曲美他嗪治疗缺血性心肌病心力衰竭的疗效。另外，6MWT在多国心衰指南都推荐将其作为评估心衰患者心功能及预后的指标，与心衰患者的预后、再入院以及症状等明确相关[17，18]，但是对于老年患者运用有一定局限性，在临床推广受限因此相对不足。
国内研究现状：国内采用随机对照的研究方法评价曲美他嗪治疗缺血性心肌病心力衰竭的少有报道，文献中使用的常用评价指标为纽约心功能分级、心脏彩超的相关指标（如左室射血分数（LVEF）、左室短轴缩短率(FS)、左心室收缩末期内径(ESD)、舒张末期内径(EDD)、收缩末期容积(ESV)、舒张末期容积(EDV)、短轴缩短分数(FS)、每搏量(SV)等），均未采用系统的心衰评分来评价治疗效果，但缺乏对心功能预后的综合和整体评价，相对单一[9,10,11,12,13,14,15,16]。
（四）新颖性及创新点
（1）首次采用用6MWT指标评估曲美他嗪对老年缺血性心肌病心力衰竭患者运动耐量改善
（2）首次采用最新的心衰评分体系MUSIC风险评分评估曲美他嗪对老年缺血性心肌病心力衰竭的预后的改善作用
参考文献
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（包括项目的研究意义、国内外研究现状分析，请附主要参考文献及出处）
三、研究内容及研究方案
1.研究目标、研究内容和拟解决的关键问题；
2.拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、统计学方法；
3.研究计划及预期研究成果。
（一）研究目标：评价曲美他嗪（施维雅公司产品 商品名;万爽力）对老年缺血性心肌病患者运动耐量及预后的影响，评价其安全性。
（二）研究内容：采用随机对照前瞻性研究方法，用MUSIC评分和6MWT联合评估在标准心衰药物治疗基础上联合曲美他嗪对患者运动耐量、风险预后的影响。
（三）研究方法：
1、纳入标准：年龄大于65岁，纽约心功能分级（NYHA）II-IV级，C级以上EF<45%或EF保留的心力衰竭患者各30例，符合1979年冠心病缺血性心肌病的诊断标准，入组前使用ACEI/ARB、beta 受体阻滞剂不小于6个月
2、排除标准：入组前三个月出现急性心肌梗死、不稳定型心绞痛，原发性心瓣膜病，入组前6个月有酗酒史、恶性的心律失常、严重的肝肾功能不全，近3个月内有冠脉血运重建计划，肿瘤进展期患者，精神异常，有关节或肌肉运动功能不良或丧失而不能实施6MWT的患者，严重肺部疾病患者，不能耐受曲美他嗪，有药物禁忌症，不愿参加临床观察的患者。
3、观察药物：法国施维雅公司  盐酸曲美他嗪片（20mg /片）
4、试验设计：纳入负荷纳入标准的老年患者60例，所有患者入组前均接受标准化的心衰治疗方案至少6个月，其中可包括血管转换酶抑制剂、beta受体阻滞剂、长效硝酸盐制剂，地高辛，利尿剂，抗血小板药物等。入组后按照随机数字表的方法将患者随机分为治疗组30例（心衰标准治疗加曲美他嗪20mg tid）和对照组30例，仅接受心衰标准治疗；两组随访观察12周。基线和随访结束收集所需数据。
5、病史及数据采集：
5.1 基本资料及病史:年龄、性别、体重，身高，基础疾病，血运重建情况和基础用药情况。按照MUSIC评分所需的临床资料，完善相关的辅助检查，收集基线和治疗后的数据。主要包括以下指标：
5.2心脏彩超：左房大小，LVEF，动态心电图、常规心电图：24小时心电图监测
5.3 6分钟步行试验：按照中国心力衰竭诊断和治疗指南2014的推荐的方法实施6MWT试验。
5.5标本采集：获取对象血标本，测定 NT-proBNP、肌钙蛋白、血清钠离子、尿素、肌酐，（以MDRD公式计算肾小球滤过率）、血常规（白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板）、血清生化（胆红素、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、谷酰基转肽酶、碱性磷酸酶、葡萄糖、钙离子、钾离子）。
6、统计分析
本研究所得数据采用易侕统计软件进行统计学分析: 正态分布资料以均数±标准差(x±s)表示。组间连续变量的采用方差分析，组间率的比较采用X2检验，P<0.05为差异有显著性意义。
（四）技术路线
（五）可行性分析：
1、前期研究工作：已查阅有关运动耐量与心力衰竭的相关文献，在科室进行了专门正对运动耐量与心脏康复相关性的专题讲座，举办相应的学习沙龙，课题组成员统一、规范认识。
2、我院干部科是西南地区规模最大的干部保健中心，老年心血管病房有150多张，主要诊治对象是65岁以上老年患者，按照住院患者中心衰患者比例，预计在课题计划短时间内完全能够收集足够的样本例数，有非常严谨和专业的科研团队，能保证完成临床观察。
3 病房按照6MWT测量标准要求已经设计制作了6MWT的测试区域，对课题组成员和相关医疗组工作人员进行了培训，保证心衰患者进行6MWT测试的环境和质量。
4 课题负责人从事心血管临床科研实践多年，曾经在美国犹他大学进行专门心力衰竭临床治疗的进修培训，参加全国心衰骨干的培训，曾承担多项厅局级的相关课题研究，具备较强的科研实力。与专业数据处理机构有长期可靠的合作，保证数据分析处理的准确性和科学性。
5 医院具有现代化配置的生化检验室实验室，心功能室，以及医学资料信息库，能完成项目所需指标的检测。医院完善的科研条件和丰富的信息资源为本课题的设计、实施、完成提供有利支持和保障。
（六）研究计划：
2015.01-2015．02 课题设计，预实验，设计随访CRF表等资料，研究组人员培训，操作手册制定，制定质量控制标准
2015．02-2016．3 纳入受试者，随机分组、临床观察治疗，数据收集
2016．04-2016. 12 资料整理、数据分析、处理， 论文撰写，学术交流
（七）预期研究成果：
1曲美他嗪联合心衰标准药物治疗可以进一步改善老年缺血性心肌病心力衰竭患者运动耐量指标、能够改善患者MUSIC评分，且安全性高。
2、国外期刊论文1-2篇
3、2016年参加美国《心脏康复论坛》学术报告
四、研究基础
（申请者与本项目有关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩，申请者已具备的实验条件、尚缺少的实验条件和拟解决的途径）
项目申请人王文艳，2005年毕业于浙江大学，获心血管内科博士学位。中国高血压联盟理事，四川省老年医学会 青年委员，四川省起搏与电生理学会青年委员。主要从事老年心血管内科临床和科研工作，2013前往美国犹他大学医院进行心脏专科（心力衰竭项目）进修，参加2014年国际心肺移植大会，2014年11 月北京阜外医院参加“全国心衰骨干培训”，在心力衰竭领域有较强的科研临床能力。在国家级期刊发表论文多篇。在心肌能量代谢方面有较为深入的研究，承担四川省科技厅“老年心肌衰老及干预研究”项目2010年获得四川省医学科技进步二等奖，2010年主研的“用PET-CT评价曲美他嗪对缺血性心肌病葡萄糖代谢的影响”获得万爽力论文一等奖，对曲美他嗪药用机理有深入的了解和学习。
主要承担科研课题
1、国际合作项目RELAX-Asia四川地区组长
2、美国INTERMACS 申请对接受LVAD植入的美籍亚裔人种和白人疗效比较观察（已经获得北美INTERMACS中心批准）
3、荠苈强心胶囊对2型糖尿病舒张性心力衰竭BNP的影响。四川省卫生厅，2009，第一主研。
4、荠苈强心胶囊对充血性心力衰竭家兔心室肌细胞钙泵的影响。四川省医学科学院 院基金，2008年，第一主研
5、用PET-CT评估川芎注射液对衰老心肌代谢的影响。四川省科技厅，2007，第二主研
6、生脉注射液对老年缺血心肌病的干预研究 四川省中医药管理局 2007年，第三主研
7 、通心络对颈动脉斑块的干预研究 ，2011年，卫生部课题，负责临床观察，数据收集。 对于该项目的设计，MUSIC评分体系的运用，在课题组进行了培训和指导，在病房设立了6MWT的测量区域，能够满足课题所需的临床观察和随访记录。已具备完成该课题的研究条件，技术成熟，有既定的操作规范和流程。