曲美他嗪对不稳定型心绞痛患者经皮冠状动脉介入术后心肌保护作用的研究
曲美他嗪(Trimetazidine, TMZ)口服吸收迅速，2h内达血浆峰值，单次口服20mg后，血浆峰浓度约为55ng/m。重复给药，24- 36h血药浓度达稳态，且在整个治疗中维持稳定。表观分布容积为4.8L/kg，具有良好的组织扩散性，蛋白结合率低，体外测定为16%。主要经尿液排出体外，其中大部分为原形，清除半衰期约为6h。
以往国内外研究显示[1-5]，曲美他嗪)通过在细胞水平强效选择性抑制长链3-酮酰辅酶A硫解酶( 3-KAT)而改善心肌能量代谢。其刺激葡萄糖氧化，部分抑制脂肪酸的氧化，使心肌代谢转化为葡萄糖氧化，这些已在有氧状态和缺血状态得到证实。这样，可使ATP的生成增加，提高心脏的收缩功能。此外，其主要作用机制还包括：减轻细胞内酸中毒和钠、钙堆积，保护线粒体，维持细胞内ATP水平，减少肌酸磷酸激酶的释放；预防氧自由基引起的膜损害；抑制中性粒细胞浸润等。与传统抗缺血药物相比，曲美他嗪(TMZ)对血流动力学几乎没有影响。己有临床试验证实曲美他嗪能增加传统抗心绞痛药物的作用，且己被广泛批准用于治疗稳定型心绞痛。其中一个大规模的试验[6]显示对冠心病患者，用药3月后，普萘洛尔组(140mg/d)与曲美他嗪组(70mg/d )之间疗效没有显著性差异，提示两者有相似的改善心肌缺血作用。特别是具有相似的延长运动时间、延长ST-T降低lmm的出现时间、缩短心绞痛发作时间的作用及相似的提高运动量及降低ST段最大下移幅度的作用。临床上，曲美他嗪和普萘洛尔具有相似地降低每周心绞痛发作次数和减少硝酸甘油服用量的作用，显示相似的抗心绞痛效果。Brottier等[7]观察了20例严重缺血心肌病患者，将其按NYHA心功能分级，其中IV级有6例，Ⅲ级有14例，结果显示，TMZ20mg一日三次治疗三个月时，心脏体积与对照组相比，无明显差异，两组均无明显减少或增加；心脏射血分数与基线值相比，TMZ组无变化，安慰剂组降低4.5%。治疗6个月后，TMZ组心脏体积减少7.1%，安慰剂组增加3.7%；心脏射血分数在TMZ组平均改善9.3%，安慰剂组降低达15.6%。在改善临床症状方面，TMZ组(N=9)所有患者心功能全部改善至少一级，安慰剂组中仅1例改善一级。但是，由于该研究中，入选TMZ组的患者左室射血分数比安慰剂组高，且安慰剂组服用钙拮抗剂的患者多于TMZ组(4: 1)，可能对研究结果有所影响。Lu等[8]对冠心病左室功能不全的患者(N=15)进行研究，服用TMZ20mg一日三次或安慰剂15天后行多巴酚丁胺负荷超声心动图(DET) 5-40mg/kg.min。以多巴酚丁胺剂量和输注时间为观察终点，用室壁运动积分(WMSI)变化评价左室功能。结果显示，TMZ不仅可减轻多巴酚丁胺引起的缺血性心功能不全，而且可以改善静息时的左室功能，而不影响心肌耗氧的血流动力血参数，这与Belardinelli的结果一致。Belardinelli等[9]人对缺血性心肌病(N=22)患者的一项安慰剂对照研究发现，TMZ20mg一日三次可改善衰竭心肌对小剂量多巴酚丁胺的收缩反应。该研究中，TMZ治疗2个月时，DET平均收缩期室壁增厚计分指数(SWTI)从开始时1.66改善为1.32(P<0.05)，但安慰组未见明显改变：TMZ治疗2个月中，休息时SWTI也得到改善，从2.05到1.61 (P<0.05)，安慰剂组未改善。但有待于更大规模的临床实验的验证。在基础研究方面，1993年Guarnieric和Muscaric发现使用谷氨酸为代谢底物时，TMZ改善在缺血再灌注后收集的线粒体功能。当实验使用心肌肥厚小鼠的线粒体时，这一作用更为明显，同时可抑制线粒体肿胀率和肿胀程度。1993年Devynck等研究发现：TMZ降低腺甘环化酶活性，减少cAMP含量，降低浆膜外层的流动性，并减轻胶元和ADP引起的聚集反应。TMZ对红细胞残体膜动力学没有影响。1994年Astarie Dequeker等在动物实验中发现TMZ削弱凝血酶引发的Cat+内流，进而抑制活化的血小板内Ca 2+聚集。有作者认为传统心衰治疗方法基础上加用TMZ可以改善血浆凝血和血液生化指标。
随着社会经济的发展和医疗技术的成熟PCI的开展日益广泛，为不稳定型心绞痛高危患者带来明显临床获益。但缺血后恢复血供本身往往并不足以完全消除心肌细胞的缺血损伤，同时PCI术中由于球囊扩张和支架释放对血流的短暂性阻断，以及碎裂斑块对远段血管的微栓塞所引发的缺血本身也会引起进一步的心肌损伤。近年来，数个小样本临床实验[10-13]，将曲美他嗪应用于心绞痛患者PCI围手术期的治疗，并从不同方面证实曲美他嗪的心肌保护作用，但因病例数与观察指标有限，其确切疗效与作用机制有待进一步探讨。本研究旨在评价不稳定型心绞痛患者择期PCI围手术期常规剂量联合术前负荷剂量曲美他嗪对术中心肌缺血的保护作用及术后继续服用曲美他嗪对患者运动耐量的影响，从而为曲美他嗪在不稳定型心绞痛患者PCI治疗围手术期应用的有效性和安全性提供试验依据，为接受PCI治疗的不稳定型心绞痛患者寻求更优化的药物治疗方案，以期改善心绞痛症状、增加运动耐量、提高生活质量。
参考文献:
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7Brottier L, Barat JL, Combe C, et al. Bricaud H.Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J, 1990,11(3):207-12
8Lu C, Dabrowski P, Fragasso G, et al. Effects of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol. 1998, 82(7):898-901.
9Belardinelli R, Lacalaprice F, Faccenda E, et al. Trimetazidine potentiates the effects of exercise training in patients with ischemic cardiomyopathy referred for cardiac rehabilitation. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2008, 15(5):533-40
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13廖志坚，张辰林.曲美他嗪对心绞痛患者经皮冠状动脉介入术后运动耐量及内皮素、TnI的影响. 安徽医药,2011,15(5):619-620
研究内容及研究方案
1、研究内容：曲美他嗪（trimetazidine）作为经典的优化心肌能量代谢的药物，在不引起血流动力学改变的情况下，通过选择性抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶（3-KAT），部分抑制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖氧化，提高三磷酸腺苷生成的效率，而被广泛应用于心绞痛和心衰患者的抗缺血治疗。本研究旨在评价不稳定型心绞痛患者择期PCI围手术期常规剂量联合术前负荷剂量曲美他嗪对术中心肌缺血的保护作用及术后继续服用曲美他嗪对患者运动耐量的影响，从而为曲美他嗪在不稳定型心绞痛患者PCI治疗围手术期应用的有效性和安全性提供试验依据，为接受PCI治疗的不稳定型心绞痛患者寻求更优化的药物治疗方案，以期改善心绞痛症状、增加运动耐量、提高生活质量。
2、研究方案：
（1）研究对象：连续入选自2014年11月至2015年11月就诊于唐山工人医院心内一科的不稳定型心绞痛并首次行冠状动脉介入治疗患者至少200例。
入选标准：符合中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会制定的《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》(中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会．不稳定性心绞痛诊断和治疗建议［J］．中华心血管病杂志，2000，28(6):409－412．)诊断标准；至少一处冠脉病变达到PCI处理标准，并同意接受PCI治疗；存在客观的心肌缺血证据，如：心电图（静息、动态或负荷试验）出现典型性ST-T改变，负荷心肌ECT或超声心动图检查显示灌注缺损及（或）室壁运动异常，冠脉内血流储备分数测定值小于正常范围；同意参与本研究并签署知情同意书。
排除标准：急性心肌梗死、充血性心力衰竭（心功能分级III级以上或超声心动图左室射血分数<40%）、感染性疾病、恶性肿瘤、血液和全身免疫疾病、严重肝肾功能障碍、起搏心律或影响ST-T分析的心律失常患者、冠脉病变严重需行冠脉旁路移植术患者、对曲美他嗪过敏者以及服用可能影响实验结果判定的药物患者（如，洋地黄、胺碘酮、美西律等。
（2）实验分组与给药方案：采用随机数字表法将所有患者分为曲美他嗪联合治疗组和单纯PCI治疗组。且每组患者依据临床资料特征分为单纯冠心病组、2型糖尿病合并冠心病两个亚组。所有患者均常规给予传统抗心绞痛药物治疗，包括阿司匹林100mg 1/日、氯吡格雷75mg 1/日、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物、钙离子拮抗剂和他汀类药物等。曲美他嗪联合药物治疗组患者在PCI术前尽早开始服用盐酸曲美他嗪（施维雅制药有限公司）20mg 3/日，并于术前30分钟顿服曲美他嗪60mg，术后继续服用曲美他嗪20mg 3/日1年。单纯PCI治疗组，不服用曲美他嗪，其余治疗相同。
（3）观察指标：
a)所有患者均于术前、术后6h检测血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肌钙蛋白I(cTnI)、血浆氨基末端前脑利钠肽（pro-BNP）、内皮素（ET），术前、术后6h、12h、24h监测磷酸肌酸激酶同工酶（CKMB）酶谱变化；
b)详细记录PCI术中球囊扩张时心绞痛发作情况(发作次数、持续时间、缓解用药情况)及心电图ST-T变化（计算ST段变化绝对值及波改变）；
c)依据术中冠脉造影病变进行SYNTAX评分，并记录介入治疗情况；
d)于术前、术后1周、1个月、6个月、1年行超声心动图：记录左室舒张末径（LVEDD）、左室收缩末径(LVESD)、左室射血分数(EF)、二尖瓣口血流多普勒频谱法测定二尖瓣舒张早期血流速度峰值/二尖瓣舒张晚期血流速度峰值的比值（E/A比值）、组织多普勒测定二尖瓣环舒张早期血流速度峰值/舒张晚期血流速度峰值的比值（E’/A’比值）；
e)于术前、术后1周、1个月、6个月、1年行运动平板试验：应用CASE运功平板测试系统和BRUCE方案，运动终点为：心率达到亚极量［（220-年龄）×85%］；典型心绞痛；ST段低于基线超过0.1 mV，持续大于2 min；血压大于220/110 mmHg；收缩压下降超过10 mmHg；严重心律失常；体力不支。记录各组阳性率，各例到达运动终点时间，ST-T降低l mm的出现时间、ST段最大下移幅度
f)于术前、术后1周、1个月、6个月、1年行6分钟步行实验检查：6分钟步行试验能够较好地反映心功能状态与运动耐量。依据步行距离将患者的心功能耐受性划分等级。Ⅰ级步行距离<300m，Ⅱ级300～374.9m，Ⅲ级375～449.9m，Ⅳ级>450m。
g)电话和门诊随访患者PCI术后1年心绞痛发作频率、程度、硝酸酯类消耗量及相关心脏不良事件（包括反复缺血发作、新发心肌梗死、心功能恶化、再次靶血管血运重建、心律失常、心源性猝死、卒中）及目标药物不良反应发生情况。
（4）统计方法：由计数资料用例(百分率)表示，正态分布计量资料用（均数±标准差）表示，非正态分布计量资料用M（Q25%～Q75%）表示。计数资料采用采用χ2检验。计量资料进行正态分布和方差齐性检验，两组间比较采用独立样本t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义，以P < 0.01差异有显著统计学意义。采用Graphpad prism 5.0统计学分析软件进行数据分析。
3、技术路线：（见下图）
4、研究计划：
     2014年11月至2016年6月  完成病历资料收集与随访
     2014年7月  完成血液指标检测与临床资料汇总
     2016年8月至2016年9月  完成数据统计分析
     2016年10月至2016年12月 完成相关论文撰写
5、预期研究成果：本研究为随机、对照临床实验，通过对曲美他嗪在接受PCI手术不稳定型心绞痛患者心肌保护作用的评价，探讨其是否可以进一步减少PCI中心绞痛发作、降低缺血性心电图改变，减轻心肌损伤，并提高长期的运动耐量和心脏功能。以适应目前已广泛开展介入治疗急性冠脉综合征的临床治疗现状，证实曲美他嗪在该领域应用的有效性和安全性。
研究基础（一）工作基础：
 1、相关设备及技术支撑：唐山市工人医院心内科作为河北省临床重点学科，在经过30余年的发展和几代人的努力下，已经逐渐发展成为专业设备齐全，医疗技术水平先进，集医疗、教学、科研为一体的临床医学科室。1998年被河北医科大学授予硕士点，2004年被授予博士点，2012年被河北联合大学授予硕士点。累计培养硕士生33名，博士生13名，目前在读博士6名，硕士12名。特别是近年来依托我科室承担的863 课题及三十余项省市科研课题经费筹建的心内科中心实验室已具备本实验需要的721型分光光度计、台式高速低温离心机、-70℃超低温冰箱、高精度移液器、OLYMPUS全自动生化分析仪等仪器设备，并有多名具备丰富科研经验和实验技能的工作人员。心内科建有导管室2个，拥有飞利浦CX-50心脏超声机、CASE运功平板测试系统、飞利浦ALLURA FD20大平板血管造影系统、主动脉气囊反搏（IABP）、血管内超声（IVUS）、冠脉血流储备分数测定（FFR）、光学相干断层成像（OCT）等本研究相关大型设备，每年开展心脏介入诊疗7000余例， 2012年被认定为国家卫生部介入培训基地。我科还与检验科、放射免疫科、中心实验室、病理科等相关科室保持着长期科研协作关系，相信通过我们的努力和相关支持一定能顺利完成本课题的研究。
2、研究基础：既往我们在曲美他嗪心肌保护作用方面的研究成果为本实验的实施提供了大量理论准备、技术经验和设备支持。
2004年-2009年先后完成基础课题两项，分别为《宽心合剂和曲美他嗪对急性心肌梗死心肌保护作用的研究》和《曲美他嗪对大鼠心肌缺血-再灌注损伤的保护作用》，通过基础实验证实：曲美他嗪与宽心合剂能够减少急性心肌梗死后心肌细胞坏死；氧自由基参与了心肌急性缺血损伤，曲美他嗪与宽心合剂均能降低急性心肌梗死急性期血清MDA含量，提高T-SOD活性，具有清除氧自由基作用，从而发挥心肌保护作用，且联合用药具有协同作用；曲美他嗪可通过减少心肌缺血缺氧时脂肪酸氧化，从而优化心肌代谢而起到保护心肌作用；通过对心肌组织病理形态及心肌细胞、线粒体超微结构的观察，显示：两药均能减轻心肌细胞缺血缺氧损伤，保护线粒体结构，能降低心肌梗死后心脏肥厚指数，降低心肌胶原含量，减少心肌胶原纤维堆积，从而抑制心肌梗死后心室重构作用、减少心肌纤维化，并可能因此改善心肌梗死的预后。并完成研究生毕业论文1篇：《曲美他嗪与宽心合剂对急性心肌梗死大鼠心肌保护作用的研究》，发表论著1篇：Inhibitory Effect of Trimetazidine on Ventricle Remodeling in Rats with Acute Myocardial Infarction，American Journal of Cardiology，Volume 111, Issue 7, Supplement , Pages 66B-67B, 2 April 2013。
2006年-2008年，我们对曲美他嗪对缺血性心肌病患者心功能与左室重构作用的影响进行了系统研究。选取缺血性心肌病患者40例，随机分为常规治疗组和曲美他嗪（TMZ）治疗组（常规药物加TMZ治疗），每组各20例。全部入选病人于观察起点及用药3个月时行6分钟步行试验、心脏彩色超声检查及血清Ⅰ型前胶原羧基肽(PⅠCP)和Ⅲ型前胶原氨基肽(PⅢNP)含量测定，比较各组患者心功能、左室结构和心肌胶原纤维含量变化。结果显示，两组患者治疗前后自身比较，6分钟步行距离(6MWD)、左室射血分数（LVEF）均增加，左室收缩末容积(LVESV)，左室舒张末容积(LVEDV)、心肌PⅠCP和 PⅢNP含量均下降，而 TMZ组6MWD（420.32±53.78m）、LVEF（44.74±7.82%）、LVESV(144.73±45.33ml)、LVEDV(200.83±38.78ml)、PⅠCP(107.3±18.4 ug/L)和 PⅢNP(3.5±1.3ug/L)改善更明显(P<0.01)，较常规治疗组差异有统计学意义（P<0.05），且TMZ组二尖瓣舒张早期血流速度峰值/二尖瓣舒张晚期血流速度峰值的比值（E/A比值）（1.11±0.16）显著升高（P<0.05），而常规治疗组（0.75±0.17）反而下降（P<0.05）。提示TMZ能够抑制并逆转缺血心脏心室重构作用，减少心肌纤维化，并提高缺血性心肌病患者心脏舒缩功能，从而改善患者的预后。并将该实验结果发表在《曲美他嗪对缺血性心肌病患者心功能与左室重构作用的影响》临床荟萃 2008年第23卷第2期84-87。
（二）待解决问题：为了提高本研究数据统计的准确性，拟请独立第三方进行数据统计分析。故拟联系河北联合大学流行病教研室统计人员进行临床资料收集期间数据准确性的定期审查和最终的数据统计分析。
唐山市工人医院纪征