曲美他嗪对缺血性心脏病合并血管源性间歇性跛行患者运动耐量的影响
立论依据
　　动脉粥样硬化是累及不同脏器或系统的全身性疾病，其中冠状动脉及外周动脉最易受累，由于二者存在包括年龄、高血压、血脂异常、吸烟、糖尿病、不健康生活方式、肥胖等相同的危险因素以及相近的病变基础，二者共存在临床上颇为常见。随着我国人口老年化进程的加快、临床诊断意识的增强及影像诊断技术的广泛应用，目前对于缺血性心脏病合并外周动脉疾病在临床上日益常见，成为目前具有挑战性的临床问题。
　　随着对缺血性心脏病发病机制研究的日益深入，使得对其治疗除了改善心肌供血之外，还提出了心肌能量代谢的概念。所谓心肌能量代谢是指在不改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性、实现其生理功能需要的一种治疗方法。基于此，2004年,Van Bilsen 提出了心肌能量重构的概念，即由心肌细胞糖类和脂肪等物质紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象1，主要表现为1）心脏底物利用变化，2）线粒体机能障碍，3）心肌高能磷酸盐减少。目前，有关心肌能量代谢在缺血性心脏病中的作用的研究日益深入， 2012年AHA/ACC稳定性缺血性心脏病诊治指南指出2：代谢改变开始于心肌缺血的早期阶段，并贯穿心肌缺血发展全程。代谢改变会导致心肌氧利用率下降，加重能量供需失衡。
　　曲美他嗪作为优化心肌能量代谢药物，能选择性抑制脂肪酸氧化的关键酶长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT，从而使心肌能量代谢从脂肪酸途径向葡萄糖途径迁移，利用有限氧产生更多的ATP。研究显示3，曲美他嗪可增加心肌能量供应约33%，这种作用可能让心肌产生更多的机械功，并最终表现为患者运动耐量的提高。目前，曲美他嗪用于缺血性心脏病的治疗疗效确切4-6，并被多家指南推荐用于治疗缺血性心脏病2, 7-8。
　　如前所述，由于缺血性心脏病和外周动脉所致的间歇性跛行有共同的致病因素及相似发病机制，导致二者并存的发病率高，而这种由于外周动脉粥样硬化所致的血管源性间歇性跛行是心脑血管疾病发病率及死亡率增高的独立危险因素，因此，如何更好地治疗缺血性心脏病合并血管源性间歇性跛行，临床意义重大。由于心肌和骨骼肌均为横纹肌，均需要利用葡萄糖和脂肪酸进行能量代谢，而曲美他嗪通过优化心肌能量代谢对于缺血性心脏病的治疗作用已于前述，我们推测，曲美他嗪可能通过相同机制作用于骨骼肌，选择性抑制骨骼肌脂肪酸氧化的关键酶，从而对血管源性间歇性跛行有治疗作用。
　　目前观察到，曲美他嗪通过增加对运动张力和运动强度等方面均有影响3, 9，从而增加运动能力，也基于曲美他嗪对运动能力的影响，现已被列为运动员禁用药之列。新近也有研究观察到，曲美他嗪可提高外周动脉疾病患者运动能力10-11，并通过体外研究证实曲美他嗪可通过诱导骨骼肌肌管自噬并拮抗其应激性萎缩12而发挥其改善外周动脉疾病导致的血管源性间歇性跛行的作用，但目前对此方面的研究，临床报道较少，机制研究也不深入，因此，有关曲美他嗪在治疗缺血性心脏病合并外周动脉粥样硬化病变所致的血管源性间歇性跛行中的作用还需进一步深入研究。
　　本研究拟选择缺血性心脏病合并外周动脉粥样硬化性疾病所致的血管源性间歇性跛行患者，通过双盲、随机、对照研究的方法，通过问卷调查、6分钟步行试验、无痛步行距离以及平板运动试验、踝臂指数测定等观察曲美他嗪对缺血性心脏病合并外周动脉硬化所致血管源性间歇性跛行患者运动耐量的影响。
参考文献
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12.Ferraro E, Giammarioli AM, Caldarola S, et al. The metabolic modulator trimetazidine triggers autophagy and counteracts stress-induced atrophy in skeletal muscle myotubes. FEBS J. Oct 2013;280(20):5094-5108.
研究内容及研究方案
研究目标、研究内容和拟解决的关键问题
研究目标：评价曲美他嗪对缺血性心脏病合并外周动脉疾病所致间歇性跛行的疗效。
研究内容：评估曲美他嗪治疗对无痛步行距离、6分钟步行试验、踝臂指数及运动当量的影响以及超声评估其对下肢动脉硬化程度的影响。
拟解决的关键问题：通过观察曲美他嗪的临床疗效，拟解决具有挑战性的临床问题即缺血性心脏病合并外周动脉疾病所致血管源性间歇性跛行的临床治疗问题。
拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、统计学方法
病例选择：拟选择2015年4月至2016年12月期间于我院经选择性冠脉造影或冠脉CTA检查明确诊断的缺血性心脏病患者，对有间歇性跛行症状患者行双下肢动脉超声检查，选择下肢动脉血管超声证实有动脉粥样硬化并伴有间歇性跛行的患者70例。随机分为对照组及曲美他嗪组, 两组均给予冠心病常规治疗,曲美他嗪组在常规治疗基础上加用曲美他嗪，20mg，3/日，进餐时服用。分别于开始治疗前、治疗3月及6月观察相关指标。
纳入标准：1）经选择性冠脉造影或冠脉CTA检查判断至少有1处冠脉狭窄，且至少狭窄50%（直径法）以上。2）伴有间歇性跛行临床表现。3）双下肢动脉超声证实动脉粥样硬化性血管病变，踝臂指数≤0.9。
排除标准：1）排除由先天畸形(如左冠状动脉起自肺动脉、先天性冠状动脉狭窄或闭锁、冠状动脉起源异常、冠状动脉瘘或肌桥等)引起的冠脉血管病变；2）排除同时合并的神经源性间歇性跛行、脊髓源性间歇性跛行以及由血栓闭塞性脉管炎、雷诺氏病引起的血管源性间歇性跛行患者。3）排除同时合并的先天性心脏病、风湿性心脏病、扩张型及肥厚型心肌病、恶性肿瘤、肝肾功能不全、活动性炎性肌病、精神疾病等患者。
观察指标：分别于治疗前、治疗3月及治疗6月时评估患者无痛性行走距离、6分钟步行试验、踝臂指数，问卷调查评估运动当量、肝肾功能、血脂、血糖，治疗前及治疗6月时行双下肢动脉超声检测并通过平板运动试验计算运动当量。
统计学方法：统计分析拟采用SAS9.1统计分析软件进行数据处理。
            两组间计量资料采用均数±标准差进行统计描述，与入组时基础值进行比较，采用配对t检验，比较组内治疗前后差异；两组治疗前后的变化采用方差分析（ANOVA）进行比较。
　　两组的计数资料采用构成比进行统计描述；两组治疗前后的变化采用卡方检验或非参数检验。
研究计划及预期研究成果
研究计划：2015年4月启动临床研究。
2015年4月至2016年12月：入组患者，并分别于治疗前、治疗3月及治疗6月时评估上述观察指标。
2017年1月至2017年3月：整理临床数据并进行统计分析。
预期研究成果：预期研究成果拟以论文形成发表。
研究基础
该课题所在医院及科室有承担临床课题的经验，申请人本人也参与临床课题研究，医院有先进的螺旋CT、彩色超声多普勒仪、动脉粥样硬化检测仪、DSA等冠脉造影检查的先进设备，患者来源充分，每年行冠脉造影及冠脉介入手术5000例次。
代表性的论著：
1）Yin X, Zheng Y, Liu Q et al. Oxid Med Cell Longev. 2012:569520. doi: 10.1155 (IF: 3.393)
2)  Yin X, Zheng Y, Zhai X et al. Experimental Diabetes Research. 2012:198048. doi: 10.1155 (IF: 1.875)
3） 尹霞，赵昕，郑杨. 心脏杂志 23:400-402. 2011
4） 尹霞，郑杨. 心血管病学进展  4:139-142. 2010
5） 尹霞，姜亚秋，董自双. 吉林医学 35（10），2023-2024. 2014
6） Shanshan Zhou, Xia Yin, Yang Zheng et al. Toxicology Letters. 2014; pii: S0378-4274(14)00133-7. (IF: 3.145)
7)  Xia Yin, Shanshan Zhou, Yang Zheng et al. Toxicology and Applied Pharmacology. 2014 ;277(1):58-66.. (IF: 3.975)
8)  Weixia Sun, Xia Yin, Yuehui Wang et al. Dose-Response, 11:385–400, 2013(IF: 1.5)
9)  孙伟霞，尹霞，傅耀文等。 金属流蛋白对慢性间歇缺氧所致肾脏损伤的保护作用。 中华肾脏病杂志 2014,5（30）；384-388
科研课题：
1. 东北地区难治性高血压诊断和治疗研究（重点），吉林省科技厅，2013.01-2015.12。（第5名）
2. miR-21在呼吸睡眠暂停致心肌纤维化作用中的研究，吉林大学第一医院第四届青年基金，2013.06-2014.12。（第3名）
3. 锌联合白藜芦醇抑制1型糖尿病引起的睾丸阻滞细胞凋亡及机制研究，高等学校博士学科点专项基金，2013.01-2015.12。（第2名）
4. 锌联合白藜芦醇抑制1型糖尿病引起的睾丸阻滞细胞凋亡及机制研究，国家自然科学基金青年基金，2014.01-2016.12。（第2名）
5. 以心可舒胶囊为对照评价心舒胶囊治疗冠心病心绞痛（气滞血瘀证）随机、双盲、阳性药平行对照、多中心临床试验，2014.7-2014.12。（第1名）
吉林大学第一医院尹霞