曲美他嗪辅助治疗糖尿病心肌病的疗效观察
立论依据
研究目的：
 1)曲美他嗪辅助治疗糖尿病心肌病的临床疗效。
 2）曲美他嗪对糖尿病心肌病患者血糖、糖化血红蛋白的影响。    
国内外研究现状：
    据国际糖尿病联盟统计，预计到2025 年，全球将有3.80 亿人受到糖尿病的困扰。多项研究显示，正常人群中心衰的发生率为1％～4％，糖尿病患者则高达12％。这些研究均校正了年龄、高血压、高脂血症和冠心病的影响。1998年，Adlerberth 等对瑞典随机人群(7100名，其中糖尿病患者249名)随访16年，显示在糖尿病患者死因中，心血管死因所占比例高达62．6％。究其原因，目前认为有两点：第一，糖尿病促进动脉粥样硬化的进展，容易发展为脑血管粥样硬化、冠状动脉粥样硬化和周围动脉粥样硬化，使心肌梗死、脑卒中和间歇性跛行的可能性增加，从而增加死亡的风险；第二，糖尿病导致体内代谢紊乱，直接影响心肌细胞、血管内皮细胞和微循环，导致心脏的结构和功能改变，最后发生心力衰竭(心衰)和死亡，即糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)。
    DCM最早在1972年由Ruberler等提出。是糖尿病严重的并发症(是糖尿病状态下一组独立的心肌病变，是排除心脏瓣膜病、先天性心脏病、高血压和冠心病后，由DM导致的心肌原发性代谢障碍性改变和微血管病变所引起的心脏病。DCM的发生、发展概括起来有以下6个方面的机制：1.糖代谢异常：心肌细胞对葡萄糖的利用障碍和高血糖本身对心肌的损害；2．脂代谢异常：高脂血症是糖尿病的重要特征之一，血脂水平已成为DCM早期心功能改变的独立预测因素，游离脂肪酸代谢障碍促进了DCM的发展，脂肪酸摄取和代谢增强，导致脂类在心肌内堆积，引起心功能异常和心肌肥厚；3．细胞内钙调节异常：导致心肌舒张与收缩功能障碍；4．肾素．血管紧张素．醛固酮系统的激活：导致血管收缩、血管平滑肌增生，胶原合成增多，微血管病变是DCM的特征性病理改变之一；5．氧化自由基的生成及细胞因子的异常；6.心脏自主神经病变：超过80%的糖尿病患者都出现心脏自主神经病变（CAN)。CAN 患者其心脏及去甲肾上腺素兴奋性增强，加速了心肌细胞的纤维化进程,促进了心肌细胞的凋亡，促进DCM发展。随着病情的持续，心肌细胞分子水平长期的代谢障碍，最终可导致DM患者心肌细胞肥大、凋亡增加，心肌壁内微血管管壁明显增厚、纤维化、玻璃样变性以及心肌间质胶原纤维沉积和纤维化。组织病理学的变化将导致心脏功能的变化，早期表现为左心室舒张功能不全，随着病情的进展、心室收缩功能出现障碍时，心室纵向厚度和重量代偿性增加，从而引发左心室肥厚，最终将导致心力衰竭的发生，甚至死亡。
    盐酸曲美他嗪( 1 - ( ( 2，3，4, - 三甲氧苯基) 甲基) 哌嗪盐酸盐) 是第1个作用于心肌细胞代谢的药物，是目前欧洲心脏学会专家组建议中唯一提到具有潜在的抗心绞痛的代谢药物，也是目前唯一经临床多中心研究证实有抗心绞痛作用的代谢药物。是一种临床有效的抗心肌缺血的药物。 TMZ可直接在细胞水平发挥保护作用，提高心肌细胞对缺氧的耐受性，同时不伴心率、血压压或冠状动脉血流减少，不影响血流动力学，无显著的负性肌力和血管扩张作用。
曲美他嗪通过抑制线粒体长链3一酮酰辅酶A硫解酶直接抑制心肌脂肪酸氧化，同时伴有丙酮酸脱氢酶(PDH)活性增加，使葡萄糖氧化率显著增加，促进缺血心肌有效利用葡萄糖氧化供能，使心肌细胞能量代谢结构优化，维持心肌细胞内ATP的水平，减少细胞内酸中毒，减轻细胞内钠、钙堆积，轻氧毒性，保护线粒体功能；减少肌酸磷酸激酶释放；抑制中性粒细胞浸润；抑制血小板聚集；从而促进心肌细胞功能的恢复。改善该缺血节段心肌的葡萄糖摄取活力，增加存活心肌的代谢水平，提高心肌收缩力。还可减轻胰岛素抵抗，纠正了心肌能量代谢紊乱。同时能降低胰岛素抵抗直接造成的左心室结构和功能损伤；曲美他嗪可抗肾上腺素、去甲肾上腺素和加压素的作用，降低血管的阻力，增加冠脉血流量及周围循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生，降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，从而改善心肌氧的供需平衡，改善心室重构；TMZ减少氧自由基和内皮素释放，间接升高血浆NO水平，改善血管内皮功能。
　　最新的一项Meta分析显示，联合曲美他嗪治疗慢性心力衰竭可以使患者LVEF提升、总运动时间延长、心源性住院率减低、NYHA心功能分级改善、心室重构延缓及血清BNP降低。我国的一些学者提出：在糖耐量受损，甚至在糖尿病前期阶段使用曲美他嗪在糖代谢异常的早期阶段可能会阻止糖尿病性心肌病，早期应用曲美他嗪可更好地保护心肌，进一步降低心肌肥厚程度，减少心肌细胞凋亡数目。目前有动物实验显示曲美他嗪对改善糖尿病心肌病大鼠心肌细胞纤维化的进程有一定作用，曲美他嗪同ACEI类药物抑制心肌重塑的作用一样，可改善糖尿病大鼠的心脏功能。一些个例研究表示曲美他嗪对于外周动脉疾病也有益处，可以增加间歇性跛行患者的行走距离，这提示曲美他嗪对微血管的保护作用。然而目前TMZ在治疗单纯糖尿病心肌病的临床试验较少，对DCM的保护作用仍需要更多的临床证据。
　　HbA1c是血液中的葡萄糖游离醛基与血红蛋白游离氨基间的非酶缩合产物。糖尿病患者外周血HbA1c4会出现不同程度的增高，研究表明DCM患者的HbA1c高于健康人群和单纯糖尿病患者，它作为监测DCM发生的敏感指标，且对于DCM的早期预防及诊断有重要意义。检测HbA1c浓度变化可以在一定程度上反映糖尿病患者病情的改变以及并发症发生。国外有临床研究认为，冠心病并糖尿病病人在常规治疗基础上加用曲美他嗓，可改善葡萄糖代谢，使HbAlc保持稳定。然而也有部分研究表明冠心病合并糖尿病使用曲美他嗪并不能降低HbAlc水平，对于是否能改善DCM患者葡萄糖代谢需进一步研究证实，本研究旨在观察TZM对于单纯DCM患者的临床疗效及对DCM患者空腹血糖、糖化血红蛋白等的影响。     
研究意义
　　DCM的发病率和病死率正迅速增加，近年来，医学界越来越重视对于糖尿病心肌病的研究。然而有关DCM的发病机制尚未完全明了，目前对于DCM的治疗在降糖、降脂的基础上加用利尿剂、血管扩张剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、洋地黄类药物、血管紧张素11受体拮抗剂等，这些药物均可在一定程度上改善机体的血流动力学指标，显著扩张患者的侧支循环，增加冠状动脉的血流量，有效改善机体的心肌功能，大幅减少心肌的耗氧量，明显减少外周阻力，进而发挥改善心肌功能的目的。β受体阻滞剂、硝酸酯类、钙离子拮抗剂等抗心绞痛药物并不能提高缺血阈值，同时还会增加我们不希望出现的副作用。比如β受体阻滞剂可以降低糖尿病患者的糖耐量，掩盖低血糖症状。因此优化心肌能量代谢途径成为治疗糖尿病心肌病患者的重要方法之一。 曲美他嗪作为改善心肌细胞能量代谢的药物己在临床广泛使用。随着心肌的代谢疗法逐步引起人们的广泛重视，。
　　一些动物实验研究表明糖尿病所致的心脏损害在疾病的早期多属可逆性病变,如能尽早发现并治疗及时,大多可以恢复,因此早期发现、早期治疗对糖尿病心肌病的预后具有非常重要的意义。目前并无用于治疗DCM的特效药物。近年来，对于各种心脏病的治疗中心肌的代谢疗法逐步引起人们的广泛重视，曲美他嗪在糖尿病心脏病治疗中的应用也有增加的趋势。曲美他嗪可抑制脂肪酸氧化，增加丙酮酸脱氢酶(PDH)活性，使葡萄糖氧化率显著增加，然而对于曲美他嗪是否能够改善糖尿病患者血糖代谢仍存在争议，有研究表明TMZ可降低患者血糖、糖化血红戴白，同时也另有研究表示曲美他嗪不能降低血糖、血脂糖化血红蛋白水平。此项研究旨在观察曲美他嗪辅助治疗DCM的临床疗效及对DCM患者空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血血红蛋白的影响，为糖尿病心肌病的代谢疗法积累临床证据，使得更多的患者从代谢治疗中获益。
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研究内容及研究方案
研究目的：
1）观察曲美他嗪辅助治疗糖尿病心肌病的临床疗效
2）观察曲美他嗪对糖尿病心肌病患者血糖、糖化血红蛋白的影响。
研究内容：
    严格按照纳入排除标准选取新疆维吾尔自治区人民医院干部保健二科连续入院患者60名，将患者随机分为常规治疗组及常规+盐酸曲美他嗪片治疗组．分别给予血管紧张素转换酶抑制剂、硝酸酯类、B受体阻滞剂或(和)钙离子阻滞剂、他汀类及降糖药常规治疗，及在常规治疗基础上加用盐酸曲美他嗪片20mg 三餐时服用，疗程为16周，另外，除了合理给予药物治疗外，患者的饮食习惯应规范，食物主要以高维生素、高纤维素、容易消化的食物为主，并要限制甜食的摄人，尽量少食多餐，少脂低盐，戒烟戒酒，不要进食刺激性食物，保持合适的体重，控制血糖血脂的水平变化，降低高血压症状。通过良好的生活习惯配合药物治疗有助于提高患者的治疗效果和生活质量。
纳入标准：1.1 确诊为糖尿病且病程超过5年；②存在心脏扩大、心力衰竭、房性或室性奔马律、心绞痛和心律失常；③超声心动图证实左心室顺应性下降，舒张功能减退，E峰下降，AQ峰上升，E/A;比值＜110；④经放射性核素和磁共振成像显示存在心肌病；⑤冠脉造影显示无冠状动脉病变或无心肌内广泛微血管病变；⑥有微血管病变：糖尿病病视网膜病变或（和）糖尿病肾病。
　　1.2型糖尿病诊断标准采用世界卫生组织专家委员会1999年修订的国际诊断标准和分型：糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L或空腹血浆葡萄糖水平≥7.Ommol/L或0 GTT试验中2hPG水平≥11.1 mmol /L 。
　　1.3糖尿病肾病：在非应激情况下留取24h尿共3次测定尿白蛋白排泄率，均值，>30mg／24h，并排除泌尿系感染等引起尿蛋白的原因，包括Ⅲ～V期糖尿病肾病心o；糖尿病视网膜病变：视网膜微血管瘤或出血斑和(或)软性，硬性渗出斑，和(或)纤维增殖和视网膜脱离，视网膜静脉弯曲变形和(或)新生血管。
排除标准:1.冠心病、高血压病、肺心病、风心病及其他心脏病表现 3. 合并有恶性肿瘤； 4. 严重的感染性疾病；5. 肝肾功能不全； 6. 电解质紊乱、贫血、甲亢患者； 7. 患有帕金森综合征或有相关症状、震颤、患有不安腿综合征及有其他相关的运动功能障碍的患者。
心功能分级：按照美国心脏病协会1994年第九次修订进行心功能分级。(1)心脏功能I级：患有心脏病，但体力活动不受限制，一般体力活动不引起过度疲乏，心悸，呼吸困难或心绞痛(为心功能代偿期)；(2)心功能Ⅱ级(轻度)：患有心脏病，体力活动稍受限制，休息时无症状；感觉舒适，但～般体力活动会引起疲乏、心悸、呼吸困难或心绞痛(I。心力衰竭)；(3)心功能Ⅲ级(中度)：患有心脏病，体力活动大受限制，休息时无症状，尚感舒适，但一般轻微体力活动会引起疲乏，心悸，呼吸困难或心绞痛(Ⅱ。心力衰竭)；(4)心功能Ⅳ级(重度)：患有心脏病，体力能力完全丧失，休息时仍可存在心力衰竭症状或心绞痛，即呼吸困难和疲乏，进行任何体力活动都会使症状加重。即轻微活动能使呼吸困难和疲乏加重(Ⅲ。心力衰竭)
    为保证组间可比，分组后于组内根据年龄、性别、心功能分级、糖尿病病史等情况再次进行分组，后运用统计学方法进行匹配，使组间差异无统计学意义。
观察指标：
观察2组治疗前后心电图变化、心功能指标(左心室舒张末期内径、收缩末期内径、左室射血分数、E波与A波峰值速度比值、室壁运动评分、)变化，检测空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、血压、心率、BNP、肝肾功，并对2组组间、组内结果加以比较，同时观察可能出现的不良反应（如胃肠道症状：恶心、呕吐）。
疗效判定标准显效：
   治疗后临床相关症状、体征明显改善，心功能恢复至正常或改善达2级以上；有效：治疗后临床相关症状、体征有所改善，心功能改善1级；无效：治疗后临床主要症状、体征无改善或恶化，心功能无改善。总有效率=(显效+有效)／总例数×100％。
统计学处理：
   统计学方法应用SPSS 17．0软件进行数据处理。计量资料以 X±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以率(％)表示，组间比较采用X2检验。P<0．05为差异有统计学意义。
3.工作积累
   申请者黄榕，主任医师，硕士生导师，副教授，干部保健科副主任。1993年毕业于石河子医学院临床医疗系，分配至新疆维吾尔自治区人民医院工作。2005年获得新疆医科大学心血管专业硕士学位。2010年获得南方医科大学心血管专业博士学位。从事老年心血管内科临床工作及教学20余年，具有扎实的业务能力，熟练掌握老年心血管病专业常见、多发病的诊治原则，擅长于老年冠心病、高血压及心力衰竭的诊疗。
　　本人在攻读博士研究生期间参与了血液内源性生物活性物质与高血压及心肌肥厚关系的研究；基因转移预防血管成形术后再狭窄的研究；构建型一氧化氮合成酶（cNOS）在血管扩张和血管加压素分泌中的调节作用；弹性蛋白与老年收缩期高血压以及血管内皮细胞功能关系的研究，并独立完成了基质金属蛋白酶1，3，9基因单核苷酸多态性与收缩期高血压发病机制的研究，取得了一些成果。具有科研能力，现主持省部级自然科学基金项目一项，培养硕士研究生3名。工作期间完成论文20余篇，其中SCI2篇，国家级刊物20篇。
发表文章：
1.Huang R, Deng L, Shen A, Liu J, Ren H, Xu DL.Association of MMP1,3,9 and TIMP3 Genes Polymorphism with Isolated Systolic Hypertension in Chinese Han Population.International Journal of Medical Sciences,10(7):840-847，2013.
2.Deng L, Huang R, Chen Z, Wu L,Xu DL. A study on polymorphisms of elastin gene in Chinese Han patients with isolated systolic hypertension [J]. American journal of hypertension，22 (6):656-62 2009。
3.刘忠玉，李辰，黄榕，等. 超敏C反应蛋白与老年ISH内皮功能的相关性. 安徽医科大学学报, 49（3）：338-342,2014.
4.刘忠玉,黄榕,周亚丽.可溶性细胞间黏附分子1与老年单纯收缩期高血压血管内皮功能相关.中华高血压杂志，10(21):974-978，2013.
5.黄榕,邓烈华,周亚丽,许顶立.老年单纯收缩期高血压患者脉搏波传导速度与微量白蛋白尿的相关性研究，中华老年心脑血管杂志，13（6）：501-504,2011.
6.周亚丽,黄榕,向红.黄芪甲苷对过氧化氢致损心肌细胞的保护作用及机制研究,中国医药,6(1):34-36,2011.
7.黄榕,邓烈华,沈安娜,许顶立.单纯收缩期高血压患者血清中晚期糖基化终产物与血管功能的关系.中华高血压杂志, 18(2):148-152,2010.
8.黄榕,邓烈华,沈安娜,苏亮,许顶立.单纯收缩期高血压患者血管内皮功能与左室肥厚的关系.中华老年心脑血管病杂志,12(7):580-583,2010.
9.沈安娜,黄榕,王鹏,谢志斌,宾建平,许顶立.原发性高血压患者心肌能量消耗（MEE）水平与左室重构及收缩功能的相关性研究,中华高血压杂志, 18(3):285-289,2010.
10.许顶立,黄榕.要重视对老年收缩期高血压发生机制的研究，中华老年心脑血管病杂志,12(7):577-579，2010.
工作条件
　　1）新疆自治区人民医院是一所集医疗、教学、科研、预防、保健和社区卫生服务为一体的大型综合性“三级甲等医院”，其具有齐全的大中小型医疗设备和技术人员，能够完成各种血液相关成分的检测，为病例的收集提供及实验项目的检测了基础。
    2）本研究中检测项目我院检验中心均以开展。
研究计划及预期研究成果
黄榕