曲美他嗪对冠心病PCI术后患者运动耐量的影响
立论依据
1、研究意义
　　缺血性心脏病（Ischemic Heart Disease，IHD）是全球主要的死亡原因，其中大部分人群为冠状动脉粥样硬化性心脏病（Coronary Heart Disease, CHD），随着经皮冠状动脉支架植入术（Percutaneous coronary intervention，PCI）的日益流行以及心脏全面康复治疗逐渐被重视，PCI术后患者的生存质量和预后倍受关注。近年来，我国冠心病死亡率上升趋势明显放缓但仍处于高位水平。资料显示，即使经常规治疗，仍有30%的患者具有心绞痛症状，10年生存率仅为66%。与此同时，40%患者生活质量受到严重影响，30%患者社会功能受限，近一半的患者存在焦虑抑郁等心理障碍。运动耐量下降是导致IHD患者生存质量差的重要因素，研究显示，运动耐量是IHD患者预后的最强预测因子，而通过代谢当量（METs）评估运动耐量是IHD患者预后的最佳方法。心肺运动试验是指伴有代谢测定的心肺运动测验，能全面客观评价心肺功能储备和功能受损程度。曲美他嗪（Trimetazidine，TMZ）作用于心肌细胞水平，对血压和心率等血流动力学指标无影响，是心肌代谢类药物，能显著提高IHD患者运动耐量，不仅可以缓解心绞痛症状并改善预后，同时能显著改善患者生活质量、社会功能以及心理健康，帮助其实现全面心脏康复。本研究拟观察冠心病PCI术后患者加用曲美他嗪后代谢当量（METs），探讨曲美他嗪对冠心病PCI术后患者运动耐量的影响。
2、国内外研究现状
　　缺血性心脏病是全球主要的死亡原因[1]，近20年来，国际流行病学发现大部分地区IHD发病率和死亡率有降低，但由于人口增长和老龄化的影响，2010年全球IHD的疾病负担增加，IHD居全球死亡原因的第一位[3]。《中国心血管病报告2013》指出：我国冠心病死亡率上升趋势明显放缓但仍处于高位水平[2]。IHD死亡率降低与PCI术的应用及药物进行二级预防密不可分。然而，研究显示使用PCI+药物治疗后1年，仍有34%的患者仍有心绞痛发作，从而影响其运动耐量[4]。
　　运动耐量指机体所能达到/承受的最大运动。最大运动包含两方面的含义：一是运动时长（在临床研究中用至ST段压低1mm的时间、至心绞痛发作的时间、总运动时间等指标衡量），二是运动强度（在平板试验中对应以坡度和速度决定的运动强度，运动强度越大每公斤体重每分钟消耗的氧气量越大，一般以代谢当量（METs)来衡量）。运动耐量下降是导致IHD患者生存质量差的重要因素，研究显示，运动耐量是IHD患者预后的最强预测因子[5]，而通过代谢当量（METs）评估运动耐量是IHD患者预后的最佳方法[6]。代谢当量（METs），是指运动时代谢率对安静时代谢率的倍数，1METs的活动强度相当于健康成人坐位安静状态下代谢的水平，即3.5mlO2/kg/min。在我国，使用METs评估运动耐量的临床研究仍较少。
　　已有不少研究证实以6分钟步行试验评估曲美他嗪对IHD患者运动耐量是有所提高的，但6分钟步行试验主要衡量的是运动时长，是亚极量运动水平的试验，并没有反应最大运动强度以及运动储备，对于评估运动耐量水平基线高的患者效果并不佳[7-8]。心肺运动试验(Cardiopulmonary Exercise Testing, CPX) 是指伴有代谢测定（METs）的心肺运动测验，更能全面客观评价心肺功能储备和功能受损程度。是目前国际上普遍使用的衡量人体呼吸和循环机能水平的肺功能检查之一，它可用于功能性运动容量的评价、疾病的诊断及判断治疗。心肺运动试验是目前无创评价心功能的金标准[9]，可以评估心衰患者的活动耐量，可以预测慢性心衰患者的死亡率[9-12]。心肺运动试验中的最大摄氧量(VO2max)、氧脉率（VO2/HR）是评价心功能的常用指标值，反应心脏的储备功能。
　　药物治疗和运动训练是提高运动耐量的重要途径。目前改善缺血性心脏病的症状及减轻缺血的主要药物包括3类：B受体阻滞剂、硝酸酯类药物和钙离子拮抗剂。曲美他嗪可作为辅助治疗或作为传统抗缺血治疗药物不能耐受时的替代治疗[13]。曲美他嗪（TMZ）通过选择性抑制心肌线粒体的长链3-酮脂酰辅酶A硫解酶（即3-KAT酶）来调节心肌代谢，部分抑制游离脂肪酸氧化，从而刺激心肌葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多ATP，改善心脏收缩功能，预防细胞酸中毒及钙离子过载，增加细胞膜磷脂合成保护心肌细胞[14]。临床证实，曲美他嗪可以改善心肌和骨骼肌的能量代谢，提高IHD患者的METs[15-20]，降低死亡风险[15]，减少心绞痛的发作[16-17]。运动训练可以直接或间接作用于心血管系统，对机体氧、血管内皮功能、自主神经平衡、凝血系统和炎症状态均有不同程度的改善。康复运动训练可以提高运动耐量，改善预后[21-22]。本研究拟观察冠心病PCI术后患者加用曲美他嗪后的代谢当量（METs），探讨曲美他嗪对冠心病PCI术后患者运动耐量的影响。
立题特色及创新之处
　　目前我国因IHD行PCI术的患者日益增多，改善其日常生活质量是现代心脏康复治疗的一大重点。药物治疗和运动训练是提高患者PCI术后运动耐量、改善预后的重要途径，然而国内仍未能广泛规范的使用药物及运动处方。国外研究显示：运动耐量是IHD患者预后的最强预测因子，通过代谢当量（METs）评估运动耐量是IHD患者预后的最佳方法。而目前国内对于使用METs来评估IHD患者运动耐量的研究几乎是空白。心肺运动试验可测定METs水平，有助于评估IHD患者的运动耐量并制定运动处方，但在国内心肺运动试验并未得到广泛使用。本研究是一项前瞻性随机安慰剂对照观察研究，利用METs评估曲美他嗪对心病PCI术后患者运动耐量的影响，弥补了国内在该领域的空白。
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研究内容及研究方案
一 研究目标
1.  观察冠心病PCI术后患者加用曲美他嗪后的代谢当量（METs）。
2.  探讨曲美他嗪对冠心病PCI术后患者运动耐量的影响。
二 研究内容
1.观察冠心病PCI术后患者心功能情况、PRO-BNP水平以及其代谢当量的关系。
2.观察冠心病PCI术后患者加用曲美他嗪后的心肺运动试验测试中代谢当量（METs）、最大摄氧量(VO2max)、氧脉率（VO2/HR）的变化，评估其对运动耐量的影响。
三 拟解决的关键问题
1. 确定曲美他嗪可以提高缺血性心脏病患者代谢当量。
2. 明确曲美他嗪可以提高缺血性心脏病患者运动耐量。
四 研究方法
1. 入选研究对象：入选标准：PCI术的冠心病患者；自愿并已签署知情同意。
排除标准：NYHA心功能III-IV级；已确诊或怀疑慢性阻塞性肺疾病（VC＜80% 或 FEV1＜80%）；急性脑梗塞、有脑梗塞后遗症；严重肝肾功能不全；近期有消化道出血；严重感染；恶性肿瘤；血液系统疾病。
2. 实验分组：60个择期PCI术后患者，对照组（n=30）、曲美他嗪组（n=30），观察6个月。
3. 观察指标：
  （1）一般基线资料：血压，心率，PRO-BNP，LVEF，心肺功能检查：最大摄氧量（VO2max）、氧脉（VO2/HR）、代谢当量（METS）、HRmax。
  （2）3个月：血压，心率，PRO-BNP，LVEF，心肺功能检查：最大摄氧量（VO2max）、氧脉（VO2/HR）、代谢当量（METs）、HRmax。
  （3）6个月：血压，心率，PRO-BNP，LVEF，心肺功能检查：最大摄氧量（VO2max）、氧脉（VO2/HR）、代谢当量（METS）、HRmax。
六 可行性分析：本研究纳入协变量包括最大摄氧量（VO2max）、氧脉（VO2/HR）、运动代谢当量（METs）、HRmax，实验估计样本量为5-10倍协变量数目，对广东省人民医院心内八区患者进行回顾性筛选，急性冠脉综合症筛选率可达70%以上。我院心内科分区每月患者流量可达120例以上，一年因急性冠脉综合症行择期PCI术可达1000例以上，故按9个月收集满足估计样本量计算，暂定每组30例患者，共60例患者。
七 统计学方法：计量资料采用方差分析及协方差分析比较，计数资料及率采用卡方检验，判断有意义的不良事件预测指标使用ROC曲线方法，不良事件相关因素分析使用COX生存回归描述生存曲线,差异显著性检验采用Log-rank检验。P值小于0.05视为有统计学意义。所有数据使用SPSS13.0进行整理和分析。
研究基础
　　课题申请者陈竹君，内科心血管专业硕士，主任医师。从事心血管内科临床工作多年，有扎实的专业理论基础和丰富的临床经验，研究方向为冠心病临床防治。曾获广东省科技研究成果二等奖一项（2006年），目前主持或负责省科委科研项目三项，参与国际、国内多中心临床多项。
　　申请者陈竹君所负责的心内科八区，每月患者流量可达120例以上，一年因急性冠脉综合症行择期PCI术可达1000例以上，满足病例入选要求。
　　目前存在的主要问题是患者术后出院返院随访的依从性、经费及人员等问题。拟通过患者出院前的冠心病宣教使患者知道介入后治疗的重要性，从而增加患者随访率。另通过安排研究人员和相关科室协调合理安排患者检查使得随访顺利。
广东省人民医院陈竹君