消化在线: 曲美他嗪对缺血性心脏病患者和大鼠
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曲美他嗪对缺血性心脏病患者和大鼠的运动耐量和对骨骼肌功能的影响
立论依据
缺血性心脏病是冠状动脉粥样硬化，引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死，是导致慢性心力衰竭发生的重要原因【1】。缺血性心脏病常规治疗包括：①治疗性生活方式的改变；②药物治疗：包括改善预后的药物－抗血小板药物、他汀类调脂药、RAS拮秔剂和β受体阻滞剂，以及改善心肌缺血的药物－β受体阻滞剂、长效钙通道阻断剂、硝酸酯类、钾通道开放剂和代谢调节药。③血运重建治疗：包括介入治疗（血管内球囊扩张成形术和支架植入术）和外科冠状动脉旁路移植术。药物治疗是缺血性心脏病治疗的基础，介入和外科手术治疗重建冠脉血运是改善心肌缺血的重要手段。随着医学的发展，近来认为，在心肌缺血和心力衰竭的发病机制中，能量代谢的异常起着重要的作用，代谢疗法成为心肌缺血和心力衰竭治疗研究的重要领域。曲美他嗪(Trimatezidine)作为一种的心肌细胞代谢调控的药物，其研究已取得很大的进展。
曲美他嗪是哌嗪类衍生物，作用于心肌细胞内的线粒体，抑制线粒体内卡链3-酮酰辅酶A-硫解酶（3-KAT），可以部分阻断游离脂肪酸的β-氧化，使心肌能量代谢优选底物由脂肪酸变为葡萄糖，从而提高心肌效率(心脏做功与耗氧量比值)，减少心绞痛发作次数，恢复正常的糖酵解和葡萄糖氧化偶联【2】。同时利用有限的氧产生更多的ATP并增加磷脂的合成，从而增加心肌收缩力，改善心功能，减少自由基生成，保护细胞膜，防止酸中毒和钙离子超载【3】，从而保护心脏收缩和舒张功能并减轻由氧自由基造成的细胞溶解和膜损伤，减轻慢性氧耗竭造成的线粒体功能和代谢损害，保持离子泵正常功能和Na+ ,K+离子跨膜转运，继而保持细胞自身平衡，抑制心肌细胞凋亡，能使缺血心肌能量代谢达到最佳状态【4】。
心肌细胞与骨骼肌细胞的结构基本相似，同属于横纹肌，具有兴奋和收缩能力。运动疲劳后，心肌细胞和骨骼肌细胞都会发生类似的组织学变化:光镜下表现为肌纤维排列不规则、细胞浊肿以及血管扩张；电镜下表现为线粒体肿胀、基质密度降低、嵴模糊或局部、全部断裂或消失成空泡，肌浆网扩张等，且由于乳酸的堆积，骨骼肌细胞的损伤较心肌细胞重【5】。目前国内外研究表明曲美他嗪具有提高运动耐量的作用【6，7】。同时曲美他嗪在改善冠心病患者心功能的同时，对伴有下肢动脉疾病的患者运动耐量的改善更加显著【8】。考虑下肢病变的患者运动早期与无氧代谢关联的线粒体呼吸的变化及线粒体酶的转变都会导致四肢骨骼肌能量供给的减少【9,10】，而曲美他嗪选择性抑制脂肪酸β氧化的线粒体酶，通过与心肌细胞相同的机制作用于线粒体呼吸链，增加糖酵解ATP再合成，提高了肌细胞的氧利用效率，抑制利用游离脂肪酸，保护和提高骨骼肌细胞能量供应，从而达到提高运动耐量的作用。
目前，曲美他嗪在抗心肌缺血药物中尚属二线用药，指南推荐级别较低，究其原因，是当前疗效证据研究尚少。本项目将通过运动耐量简易评估问卷、生活质量量表、运动心肺功能检查、彩色多普勒超声心电图、TNF-α、IL-6、pro-BNP等检查，评估曲美他嗪在提高运动耐量、运动能力方面及对心功能康复的改善。在作用机制上，目前对曲美他嗪的研究多局限于对心肌细胞缺血缺氧耐受性的提高上，而对骨骼肌的获益性却鲜有文献研究，本研究将通过构建大鼠的心肌缺血合并心功能不全的模型，给予不同剂量的曲美他嗪治疗，分别进行运动耐量、血清炎症因子、细胞因子、线粒体呼吸链复合物和解偶联蛋白-3水平的测定，来探索曲美他嗪治疗对心梗大鼠运动耐量的影响以及对心脏功能和缺血以外组织（骨骼肌）能量代谢方面的影响。
参考文献：
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福建医科大学附属第一医院苏津自