曲美他嗪对稳定型心绞痛伴不同糖代谢患者运动耐量的影响
立论依据
　　近年来，冠心病及糖尿病在我国的发病率呈逐年增高趋势，严重危害人民群众健康。大量流行病学与临床研究显示，在冠心病患者中以及有其他心血管病危险因素的人群中，糖代谢异常的发生率显著高于一般人群。欧洲心脏调查结果均表明，在冠心病患者及其高危人群中，糖代谢异常的流行趋势非常严重，至少2/3的冠心病患者存在糖代谢异常[1]。国内外诸多研究表明，合并糖代谢异常的冠心病患者与糖代谢正常的冠心病患者相比，冠状动脉造影显示冠状动脉病变广泛而严重，冠脉细小，多支血管病变或者同一血管多处病变的发生率明显升高。冠心病传统的药物治疗包括抗血小板药物、他汀类药物、β受体阻滞剂等，作为优化心肌能量代谢的抗心肌缺血药物，曲美他嗪为冠心病治疗提供了一种新途径。曲美他嗪作用机制主要是抑制线粒体内长链3-酮酰辅酶A硫解酶(3-KAT)，使能量代谢从脂肪酸氧化转移到葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多的ATP；同时还能显著减少心肌缺血期间细胞内的酸中毒，并改善Na+-K+-ATP酶及肌质网Ca2+泵活性， 减少钙超载，促进游离脂肪酸更多地合成磷脂来构建细胞膜。在冠状动脉血供不足条件下，有效保护心肌以及维持离子平衡等保持细胞内环境稳定的作用[2]。另外，曲美他嗪可抑制内皮素-1的释放，促进心肌缺血损伤的恢复[3]。 目前，国内外一系列临床研究均证实了曲美他嗪在治疗冠心病心绞痛及改善患者运动耐量方面的作用 [4、5]。一项对23个研究(1378例)荟萃分析显示曲美他嗪可减少心绞痛发作次数和硝酸酯类用量，提高患者的运动耐量，且不影响血流动力学[6]。 VASCO研究证实在稳定性心绞痛的患者在联合使用阿替洛尔的基础上，曲美他嗪相对安慰剂可显著延长患者运动诱发ST下降1mm所需时间、运动总时间，更高剂量的曲美他嗪（140mg/天）能更有效减少心绞痛发作[7]。Bonello L等研究显示PCI术前 30 min 口服负荷剂量曲美他嗪 60 mg 可以显著降低 PCI 术后各个测量时段 ( 术后 6 h、12 h、24 h) 患者 cTnI 水平，并且 PCI 术后曲美他嗪组cTnI 释放总量显著低于对照组 ( P<0.05) [8]。国内许晓晗等对择期行PCI治疗的冠心病不稳定性心绞痛患者进行研究，亦观察到了术前应用负荷剂量曲美他嗪60mg可以减少手术相关心肌损伤 , 术后长期服用曲美他嗪则可以降低再发心绞痛症状的发生率[9]。然而，并非所有曲美他嗪的临床试验均显示其能改善运动耐量的作用。Winter JL等研究显示在常规的心衰治疗药物基础上加用曲美他嗪并不能额外增加患者的运动耐量及提高患者的左室射血分数[10]，而该研究人群仅8%为糖尿病患者。所以，不同的糖代谢人群，曲美他嗪所带来的临床获益是不是可能不一样。
　　曲美他嗪通过提高氧利用率，保证心肌的氧化供能，提高静息状态下心脏的机械效能，减轻运动过程中心肌缺血的程度，最终提高缺血阈值。但是，糖尿病患者中，在机体已经存在葡萄糖代谢障碍的情况下，曲美他嗪还有多大的余地能加强心肌细胞葡萄糖的氧化，乃至能更大程度改善该类人群的运动耐量，目前尚未见到国内外相关研究报道。本研究拟对不同血糖代谢状态的冠心病患者进行研究，观察曲美他嗪对不同血糖代谢的人群在改善运动耐量方面的变化，探寻曲美他嗪治疗冠心病伴不同糖代谢状态的证据，可为临床治疗冠心病提供更多理论依据。
参考文献：
1.Solodky A,Behar S,Boyko V,et al. The outcome of coronary artery bypass grafting surgery among patients hospitalized with acute coronary syndrome：the Euro Heart Survey of acute coronary syndrome experience [J]. Cardiology, 2005, 103(1):44-47.
2.Kantor PF，Lucien A，Kozak R et a1. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme a thiolase．Circ Res，2000；86：580-588
3.Fragasso G，Piatti PM，Monti L et a1. Acute effects of heparin administration on the ischemic threshold of patients with coronary artery disease：evaluation of the protective role of the metabolic modulator trimetazidine．J Am Coll Cardiol，2002；39(3)：413-419
4.Marazzi G, Gebara O, Vitale C,et al. Effec tof trimetazdine on quality of life in elderly patients with ischemic dilated cardiomyopathy[J]. Adv Ther, 2009, 26(4): 455 461
5.Tuunanen H, Engblom E, Naum A,et al. Trimetazidine,a metabolic modulator, has cardiac and extracardiac benefits in idiopathic dilated cardiomyopathy [J]. Circulation, 2008, 118(12):1250-1258.
6.Ciapponi A, Pizarro R, Harrion J et a1. Trimetazidine for stable angina. Cochrane Data-base Syst Rev，2005；19 (4)：CD003614
7.Vitale C1, Spoletini I, Malorni W, et al. Efficacy of trimetazidine on functional capacity in symptomatic patients with stable exertional angina-the VASCO-angina study. [J] Int J Cardiol. 2013, 168(2):1078-1081
8.Bonello L,Sbragia P, Amabile N,etal. Protective effect of an acute oral loading dose of trimetazidine on myocardial injury following percutaneous coronary intervention [J].Heart,2007,93(6):703 707.
9.许晓晗,张维君,周玉杰等. 曲美他嗪对PCI术相关心肌损伤及术后再发心绞痛症状的临床研究. 首都医科大学学报, 2012, 33(4), 457-461
10.Winter JL, Castro PF, Quintana JC, et al. Effects of trimetazidine in nonischemic heart failure: a randomized study.  [J]. J Card Fail,  2014; 20(3):149-154
研究内容及研究方案
研究目标：观察曲美他嗪对稳定型心绞痛合并不同糖代谢患者运动耐量的影响，探寻曲美他嗪治疗稳定型心绞痛伴不同糖代谢状态的证据，为临床治疗冠心病提供更多理论依据。
研究内容：
1、实验设计：采用随机、开放、对照的实验设计方法。
2、随机分组：研究拟入选140例受试者，根据受试者糖代谢状况分为糖代谢正常组、糖代谢异常组，将其编号，按随机数字表分配到曲美他嗪组及对照组。每组70人。
3、对照方法：曲美他嗪组予以曲美他嗪加冠心病二级预防治疗，对照组予以常规冠心病二级预防。随访3月，观察并记录患者治疗前后运动诱发心绞痛所需时间、运动诱发ST下降1mm所需时间、运动总时间，同时行退伍军人特定评估问卷，以及随访期间心绞痛发作频率及持续时间、硝酸甘油消耗量和心血管事件。4、分别观察稳定型心绞痛糖代谢正常者及糖代谢异常者上述指标治疗前后的变化，并比较糖代谢正常者和糖代谢异常者对曲美他嗪的治疗效果是否存在差异。
拟解决的问题：曲美他嗪对稳定型心绞痛合并不同糖代谢患者运动耐量的影响。
研究方法
1、研究对象  
1.1  研究对象的来源   
2014年10月1日~2016年3月31日在福建省人民医院行冠脉造影确诊冠心病的稳定型心绞痛患者。
1.2  病例的选择   
1.2.1 诊断标准：
1.2.1.1冠心病诊断标准 冠脉造影时左主干、回旋支、前降支、右冠或其主要分支血管直径狭窄超过50%。
1.2.1.2 稳定型心绞痛诊断标准 胸痛发作有明确的劳力或情绪因素，发作时间和程度相对固定，疼痛可经休息或舌下含服硝酸甘油后迅速缓解，病情稳定在 1 个月以上者
1.2.1.3糖代谢异常诊断标准参照1999年WHO诊断标准。
糖代谢分类                      静脉血浆葡萄糖（mmol/L）
                            空腹血糖（FPG）  糖负荷后2小时血糖（2hPPG）
     正常血糖（NGR）              ＜6.1               ＜7.8
     空腹血糖受损（IFG）         6.1-7.0               ＜7.8
     糖耐量减低（IGT）          ＜7.0               7.8—11.1
     糖尿病（DM）                 ≥7.0                ≥11.1
     糖代谢异常包括IFG、IGT和DM。
1.2.2口服葡萄糖耐量试验（OGTT）：将75克葡萄糖粉溶于250～350毫升温开水中，早晨7点空腹抽静脉血查血糖，同时留尿，查尿糖后，在3～5分钟饮完糖水。从饮第一口糖水开始计时，于30分钟、60分钟、120分钟和180分钟分别抽静脉血查血糖和留尿查尿糖（每次留尿前30分钟排尿1次摒弃去）。
1.2.3 纳入病例标准
（1）符合冠心病稳定型心绞痛诊断；
（2）年龄≤75岁；
（3）运动平板试验阳性。
凡同时具备以上条件者，均纳入研究。
1.2.4 排除标准
（1）近1个月内感染、发热、创伤、烧伤、手术者；
（2）活动性结核病或风湿免疫疾病患者；
（3）失代偿性心力衰竭患者（NHYA心功能III-IV级）；
（4）合并严重瓣膜疾病或心肌病；
（5）合并严重慢阻肺、肺心病或呼吸衰竭患者；
（6）已知的肾功能不全，男性血清肌酐＞2.5mg/dl（221umol/L）,女性＞2.0mg/dl（177umol/L）
（7）近3月内服用过曲美他嗪；
（8）近1年内行冠脉PCI者；
（9）严重精神病患者；
（10）恶性肿瘤患者；
（11）脏器移植患者；
（12）妊娠或哺乳期妇女。
具备以上任意一项者即需排除。
1.3样本含量估算：
以心血管事件（心源性死亡、非致命性心肌硬死、需介入治疗或搭桥、不稳定心绞痛住院）发生率为测算依据，根据文献报道[3]：冠心病急性冠脉综合征合并糖代谢异常发生心血管事件的概率为68.5%，而冠心病急性冠脉综合征糖代谢正常者发生心血管事件的概率为54.5%，取第一类错误概率α=0.05，第二类错误概率β=0.1。根据前瞻性队列研究样本含量估算公式：
其中： p=(p1+p2)/2, q=1-p
　　计算可得n=60，按照最多允许15%的失访率计算，则每组最少各需要70例，两组共计140例样本。
2、基线情况调查及随访
　　所有入选的研究对象均由经过严格培训的调查员（本院心内科医生和心内科研究生）使用CRF表进行记录。CRF表由课题组成员集体讨论制订。调查内容包括一般人口学特征（文化程度、婚姻状况、职业、民族、居住地、年龄、性别、既往病史等）、冠心病常见危险因素情况（吸烟、饮酒、身高、体重、体育煅炼、血压、家族史、血糖水平）、体格检查信息、临床治疗情况、理化指标、心电图结果、心脏彩超结果、冠脉造影结果及运动平板结果等。随访3月，并记录心绞痛发作频率及持续时间、硝酸甘油消耗量（片/周）、体格检查信息、临床用药情况和运动耐量评估问卷，同时检测理化指标、心脏彩超、和运动平板。所有患者均随访3月并记录再次急性心血管事件发生情况。随访的心血管事件定义为：（1）心源性死亡；（2）复苏成功的心脏骤停；（3）非致命性心肌梗死；（4）需行介入术（PCI）或冠脉搭桥（CABG）治疗；（5）因不稳定性心绞痛住院。
3、运动平板阳性标准及分析指标
　　静息时无ST段持续抬高者, QRS波以R波为主导联的ST段,在J点后大于0.05s有水平或斜形压低≥1.5 mm。静息时ST段持续抬高者, ST段在原基础上压低≥1 mm。ST段压低持续至少1min。评价参数包括休息时心率、收缩压和舒张压及心率×血压(收缩压),运动高峰时心率、血压、心率×血压,活动平板运动时间(s)、作功量（METS）、ST段压低最大值、达ST段压低最大值的时间、运动中ST段压低1mm的时间、ST段下降1 mm时的心率、血压、心率×血压。
4、实验室理化检验 
　　所有入选的研究对象均在入组及3月时进行以下指标的理化检验：①血常规、尿常规、粪常规；②肝功、肾功；③血脂（TC、TG、LDL-c、HDL-c）；④血糖、糖耐量试验（已知糖尿病患者除外）。
　　血标本的采集：所有受试者于空腹8h后早上7时安静状态下采上肢肘静脉血2ml，置于EDTA抗凝试管中，新鲜标本6h内进行样本处理。
5、治疗方法
　　对照组：依据冠心病治疗指南口服以下药物：①拜阿司匹林 100mg qd；②琥珀酸美托洛尔缓释片23.75mg-95mg qd；③阿托伐他汀 20mg qn；④单硝酸异山梨酯 40mg qd；根据临床具体病情调整剂量。
    曲美他嗪组：在对照组药物治疗的基础上加用曲美他嗪（20 mg/片，法国施维雅公司生产）20mg tid。
6、质量控制
(1)研究对象的选择  由福建省人民医院资深心内科专家严格按照诊断标准、纳入标准和排除标准筛选病例。
(2)调查员培训  采用退伍军人特定评估问卷来评估患者运动耐量，问卷调查由心内科研究生和专科医生完成。在课题正式实施前，由课题组负责人对他们进行统一培训，尽量减少来自调查员的主观偏倚。
(3)数据的双遍录入  用EXCEL建立数据库，对所收集的数据进行双遍录入和校对。

技术路线图可行性分析：
（1）福建省人民医院系福建省省级三级甲等医院。心内科年住院病人数在5000人左右，平均每年收住冠心病患者3000人，每年冠脉造影量1000人，可为本研究提供足够的病例来源。课题组成员有多名长期从事冠心病治疗及临床带教，临床及科研经验丰富。（2）项目组高、中、初级科研人员结构合理，课题组成员技术实力雄厚，多人曾参与或完成各种级别科研课题，有较强的科研能力。
　统计学分析：用SPSS 13.0软件进行统计，结果以平均值±标准差表示，计数资料用X2检验，计量资料两组间比较采用独立样本t检验，各组的治疗前后比较应用配对样本t检验，P值小于0.05定义为差异显著。
研究计划:
　　2014年10月-2014年12月 制订病例入选表（CRF表），并制定研究者手册。培训调查员，并进行预实验。完成部分病例的问卷调查及标本收集工作。
2015年1月-2015年9月 完成50%病例入选，并登记CRF表，进行相应的实验室检查工作。
    2015年10月-2016年6月 完成全部病例入选，同时完成随访及研究资料的收集工作。
    2016年7月-2016年12月 数据整理、分析、统计及项目总结，撰写科研论文及结题报告。
预期研究成果：
    1.获得曲美他嗪对不同糖代谢的稳定型心绞痛患者影响的研究证据。
    2. 发表论文2-3篇
研究基础
课题组近年来负责或参与了多项相关研究课题：
（1）作为福建省的一个研究中心参与英国牛津大学申办的阿卡波糖心血管评价（Acarbose Cardiovascular Evaluation, ACE）试验。ACE试验是由英国牛津大学糖尿病试验中心Rury Holman教授、北京大学胡大一教授和中国人民解放军总医院潘长玉教授共同设计，牛津大学申办和运作的多中心、双盲、随机平行对照的阿卡波糖心血管评价试验，以明确降低餐后血糖是否可降低已确诊冠心病或急性冠脉综合征合并糖耐量降低患者心血管事件相关的发病率和死亡率的研究（研究编号：11232）。该试验在中国大陆和香港几十家家心血管中心展开。福建省人民医院是福建省内纳入受试者最多、操作最为规范的ACE研究中心。
（2）作为协作单位参与国家重点基础研究发展计划（973计划）课题—心血管血栓性疾病“瘀毒”病因学的系统研究(2006CB504803)。
（3）作为协作单位参与国家中医药行业科研专项—血管重建术后冠心病治疗方案的研究（项目编号：201007001）。
（3）化痰活血方对不稳定性心绞痛血浆炎症因子的干预作用
熊尚全负责，福建省教育厅，No.JA05284，起止年月：2007.1~2009.12，已完成
（4）不稳定心绞痛不同中医证型与内皮素和心钠素相关性研究
熊尚全负责，福建省卫生厅基金资助课题，NO.JB98098，起止年月：2008.1~2010.12，
已完成
（5）中药方对自体干细胞移植后缺血性心脏病左室重构及心功能的影响
     熊尚全负责，福建中医药大学陈可冀院士基金课题，NO.CKJ2008016，起止年月：2008.6~2010.6，已完成
课题组近期发表的相关文章：
（1）Guohua Zheng, ShangQian Xiong, Haiying Chen, Jianfeng Chu. Lipoprotein-associated phospholipase A2 gene V279F polymorphisms and coronary heart disease: a meta-analysis. Mol Biolo Repo,2011,38:4089-4099.
（2）刘品明,林飞宁, 方昶等. 平均空腹血糖对ST段抬高型心肌梗死患者住院预后的影响. 中华心血管病杂志,2010,38(12):1073-1076
熊尚全