曲美他嗪对慢性心力衰竭患者VE/VCO2slope及预后的影响
立论依据
　　心力衰竭（Heart failure,HF，简称心衰）是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难与乏力（活动耐量受限），以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。根据心衰发生的时间、速度、严重程度分为急性心衰与慢性心衰。在原有心脏疾病基础上逐渐出现心衰症状与体征的为慢性心衰(Chronic heart failure,CHF)[1]。心衰为各种心脏疾病严重和终末阶段，具有患病率高、病死率高、再住院率高几大特点，是当今最重要的心血管疾病之一，也是引人关注的公共健康问题。据统计，我国成人心衰患病率0.9％，其中男性为0.7％，女性为1.0％，并随着年龄的增加患病率增加[2]。据美国报道，尽管心衰患者病死率有所降低，但是5年病死率仍然高达50%[3]。据Framinham研究结果，心衰患者5年死亡率男性达75％；女性达42％，与癌症患者5年死亡率相近，其中猝死患者占死亡患者50%[4],因此，心衰严重危害人类健康。
　　经过30多年的研究，CHF从曾经为运动康复的禁忌证，到如今2013美国心脏病学会基金会（ACCF）/AHA 心力衰竭管理指南把运动康复列为慢性稳定性心力衰竭患者ⅠA推荐[5]，也就是说只要CHF患者适合运动康复，医师必须给此类患者开具运动处方。
　　据国内外研究，运动康复对CHF显著的作用为改善运动耐量[6-7]，此外可改善内皮功能，降低交感神经张力，提高骨骼肌肌力和耐力，以及具有改善骨骼肌氧化酶活性等化学方面的效能，改善CHF患者病死率和住院率，改善生活质量[6]。因运动耐量减退是CHF显著的特点，运动康复改善CHF患者的生活质量，很大成分归功于对运动耐量的改善。
　　曲美他嗪选择性抑制长链3-酮酰辅酶A硫解酶（3-KAT），使心肌脂肪酸代谢途径向葡萄糖代谢途径转变，对血流动力学参数无影响，在消耗同等量氧的情况下，可多产生12%-28%的ATP[8]。据研究，曲美他嗪可增加心肌能量供应达33%[9]。增加心脏泵血能力[10]。提高骨骼肌对氧的利用能力[11]。从而提高运动耐量。运动耐量由心脏、肺、骨骼、肌肉多种因素决定，评价运动耐量的最常用指标有峰值氧耗量（peak VO2）、无氧阈值氧耗量（VO2 AT），VO2 AT为亚极量运动指标，具有很强的客观性。此外，二氧化碳通气当量斜率(VE/VCO2 slope)不仅反映了生理死腔/潮气量比率（VD/VT）的改变，还受呼吸中枢和呼吸器官机械障碍的影响，且反映了机体呼吸中枢及呼吸系统对体内CO2的反应[12]。根据外呼吸（肺呼吸功能，VO2和VCO2）与内呼吸（细胞呼吸功能）耦联理论，机体运动时，随着氧耗量的增加，二氧化碳排出量亦增加。VE/VCO2slope正常值是20～30。如果超出正常值范围，表明机体通气效率减退，且VE/VCO2slope是预后的独立预测因子[13]，Peak VO2与VE/VCO2slope负相关，VE/VCO2 slope也是影响运动耐量的重要指标[7，14]。
　　目前国外研究证实，曲美他嗪联合有氧运动8周对缺血性心肌病患者的peak VO2 、VO2 AT、左室射血分数（LVEF）较单纯曲美他嗪治疗及单纯有氧运动8周显著提高（P<0.05），而对 VE/VCO2 slope的作用效果及预后的影响尚未见报道。本研究中心前期研究证实了经过3个月的有氧运动，可提高CHF患者peak VO2 、VO2 AT及降低VE/VCO2 slope[7]。本研究将进一步研究曲美他嗪对CHF患者VE/VCO2 slope的作用效果及与预后关系以及是否加强有氧运动对CHF患者VE/VCO2 slope的作用效果及与预后的关系。一旦验证成功，将为曲美他嗪改善CHF患者运动耐量提供新的理论依据。
参考文献：
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[5] Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of
heart failure:A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart
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patients with chronic heart failure. J Cardiopulm Rehabil Prev,2010,30(2):67–76.
[7]沈玉芹，蒋金法，王乐民，等. 有氧运动康复对慢性心力衰竭患者运动耐力的影响.中华医
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left ventricular function and phosphocreatine/adenosine triphosphate ratio in patients with heart
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[13]Guazzi M,Arena R,Myers J.Comparison of the prognostic value of Cardiopulmonary exercise
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[14]沈玉芹,王乐民,车琳,等.从气体代谢指标判定慢性充血性心力衰竭患者的运动耐受能力.中华医学杂志，2010，90(20):1395-1398.
研究内容及研究方案
1、研究目标、研究内容和拟解决的关键问题
（1）研究目标：
通过研究曲美他嗪对CHF患者 VE/VCO2 slope 及预后的影响，为曲美他嗪改善CHF患者运动耐量提供新依据。
（2）研究内容：
A、曲美他嗪对CHF患者 VE/VCO2 slope的影响；
B、随访曲美他嗪对CHF患者VE/VCO2 slope的影响与预后的关系。
（3）拟解决的关键问题：
规范定标，正确操作及指导患者心肺运动试验，以保证结果的准确性。
2、拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、统计学方法；
（1）研究方法：
A、CHF患者60例，纳入标准：年龄>17岁，且<70岁，男女不限，NYHA Ⅱ~~Ⅲ，LVEF<40%，血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂等药物相同或相近，症状稳定至少2周，药物治疗剂量稳定2周以上；
排除标准：不稳定心绞痛；静息时收缩压>200mmHg或静息时舒张压>110mmHg；体位性血压降低>20mmHg，并伴随症状；严重主动脉狭窄（收缩压峰值梯度>50mmHg，且对于中等体型的个体主动脉瓣口面积<0.75cm2）；急性全身系统疾病或发热；未控制的房性或室性心律失常；未控制的室性心动过速（>120次/分）；Ⅲ度AVB（未安装起搏器）；活动期的心包炎或心肌炎；近期栓塞史
；血栓性静脉炎；静息时心电图表现 ST段移位>2mm；未控制的糖尿病（静息时血糖>400mg/dl）；存在肢体运动障碍；其他代谢问题，如：急性甲状腺炎、低钾血症、高钾血症或血容量不足；贫血、肝肾功能不全、慢性阻塞性肺病；精神障碍或不能签署知情同意书；先天性心脏病、风湿性瓣膜疾病、肥厚型梗阻性心肌病。
随机分四组，每组15例：曲美他嗪+有氧运动组，曲美他嗪组、有氧运动组、对照组。四组均予心衰药物治疗（药物治疗相同或相近）
B、心肺运动试验（CPET）检测VE/VCO2 slope,采用V slope方法判定VO2 AT。根据VO2 AT制定有氧运动处方。
C、曲美他嗪+有氧运动组，有氧运动组患者执行以VO2 AT为强度的有氧运动，曲美他嗪组、对照组要求日常活动。先进行18次医院监护下的有氧运动，之后采用家庭有氧运动。表1为有氧运动训练方案。
（3）实验方案及可行性分析
   实验方案理论上可行，本研究中心开展心肺运动试验检测运动耐量已经9年，技术上完全具备条件且确切可行，本课题组有多名长期从事心脏内科医生以及心脏康复技术人员，已经有多年的团队合作，团队合作精神好。
（4）统计学方法
各组计量资料以 ±s表示（s为标准差），组间比较采用成组设计t检验和Mann-Whitney U检验，当正态分布及方差齐时采用成组设计t检验，当非正态分布和/或方差不齐时采用Mann-Whitney U检验，单项有序分类变量（NYHA分级）采用非参数秩和检验，分类无序变量（性别、疾病种类、药物应用种类）采用卡方检验，计量资料对预后的预测价值分析采用接受者操作特征曲线（Receiver Operation Characteristic,ROC）分析，并对最佳阈值采用COX回归分析，Ρ＜0.05表示差异有统计学意义。
3、    研究计划及预期研究成果。
研究计划：
2015年1月~2016年1月：
（1）    采集慢性心衰病例40例并随机入组，完成基础心肺运动试验、制定有氧运动处方并实施有氧运动方案。
（2）    对入组患者进行随访，并对新入组患者于入组后第3、6月复查心肺运动试验、超声心动图。
2016年1月~2016年12月：
（1）于2016年1月~2016年6月采集慢性心衰病例20例并随机入组，完成基础心肺运动试验、制定有氧运动处方并实施有氧运动方案。
（2）    对入组患者进行随访，并对新入组患者于入组后第3、6月复查心肺运动试验、超声心动图。
（3）    相关数据录入数据库，数据整理、分析、撰写论文、发表论文、结题。
预期研究成果：
（1）曲美他嗪可降低CHF患者VE/VCO2 slope，可增加有氧运动降低CHF患者VE/VCO2 slope的效果，且与改善CHF患者预后相关。
（2）发表SCI论著1~2篇。
研究基础
　　申请人：沈玉芹，女，医学博士、心脏内科副主任医师、硕士生导师，中国医师协会康复分会心肺康复专业委员会委员，国家“十一五”规划教材医药专业类《内科学》编委，《慢性稳定性心力衰竭运动康复中国专家共识》撰写专家，在《Chinese medical Journal》、《中华心血管病杂志》、《中华内科杂志》、《中华医学杂志》、《中华高血压病杂志》等发表论文20余篇，从事心力衰竭与心脏康复的研究7年，主持上海卫计委课题：运动心排量与慢性心力衰竭患者有氧运动康复的关系（WSJ1324)。作为骨干参与科技部973项目，参与上海市市级医院新兴前沿技术项目-个体化的定量有氧运动康复治疗在急性心肌梗死和慢性稳定性心力衰竭患者中的临床研究及规范化推广（ SHDC12010117），2010．9～2013．8以及上海市科委重点项目：肺动脉血栓栓塞症患者的免疫学变化及在诊疗中作用（编号：11411951400）。以第二完成人获得上海康复医学科技进步奖一等奖，2014年海河心血管会议最佳论文一等奖，2014年日本第20届心脏康复年会最佳发言奖。在本研究中作为主持人，起到总体设计和协调作用。
近年发表的文章：
1.SHEN Yu-qin, WANG Le-min, CHE Lin, SONG Hao-ming and ZHANG Qi-ping. Relationship of left heart size and left ventricular mass with exercise capacity in chronic heart failure. Chinese Medical Journal.2011，124（16）：2485-2489(IF0.885)
2.沈玉芹，王乐民.慢性心力衰竭与运动康复.中华内科杂志，2012，51（9）：731-733.
3.沈玉芹, 蒋金法, 王乐民,车琳,戚秀卿，徐文俊，邓兵，宋浩明,马文林,严文文, 张晓宇,张启萍，李广鹤.有氧运动康复对慢性心力衰竭患者运动耐力的影响.中华医学杂志，2011，91（38）：2678-2682.
4.沈玉芹, 蒋金法, 王乐民,车琳, 徐文俊, 宋浩明,马文林,严文文, 张晓宇,张启萍，李广鹤. 有氧运动康复对慢性心力衰竭患者运动心排量及相关参数的影响.中华心血管病杂志,2011，39（8）：700-705.
5.沈玉芹,宋浩明,王乐民.慢性心力衰竭患者的有氧运动康复治疗.中华内科杂志，2010，49（4）：342-344.
6.沈玉芹,王乐民,车琳,宋浩明,张启萍.从气体代谢指标判定慢性充血性心力衰竭患者的运动耐受能力.中华医学杂志，2010，90(20):1395-1398.
7.沈玉芹，宋浩明，邓 兵，王乐民.心力衰竭患者血浆TNF-а、尿酸水平与远期预后的关系.同济大学学报（医学版），2008，29（2）：65-68.
8.沈玉芹，宋浩明，王乐民.慢性心力衰竭患者的有氧运动康复.国际心血管病杂志，2008,35(3):173-176.
9.宋浩明，沈玉芹，王乐民.他汀类药物在肺高压治疗中的作用.国际心血管病杂志，2008,35(2): 90-94
参编教材：
周进祝，孙菁主编.内科学（第三版）.北京，科学出版社，2012.
参编专著：
胡大一，马长生主编.心脏病学实践2012--规范化治疗（预防章节：心血管疾病的运动康复）.北京，人民卫生出版社，2012.
目前投稿论著：
1、Yuqin Shen,  Haoming Song , Wenlin Ma,et al. The prognostic value of peak cardiac power output in Chinese patients with chronic heart failure.Plos one 投稿中。
2、Yuqin Shen,Xiaoyu Zhang，Wenlin Ma,et al. VE/VCO2 slope and its prognostic value in Chinese patients with chronic heart failure. 已经接收。
3、沈玉芹,马文林,王乐民，等, 无氧代谢阈值在我国慢性心力衰竭患者心功能定量分级中
的作用.投稿中。
4、沈玉芹，倪奕，王乐民，等,峰值氧耗量和无氧代谢阈值对慢性心力衰竭患者预后的预测价值。.投稿中。
获奖情况：
1、沈玉芹,王乐民,车琳,宋浩明,张启萍.从气体代谢指标判定慢性充血性心力衰竭患者的运动耐受能力.中华医学杂志，2010，90(20):1395-1398.获2010年大连心力衰竭年会最佳论文奖。
2、沈玉芹,马文林,王乐民，等, 无氧代谢阈值在我国慢性心力衰竭患者心功能定量分级中
的作用。获2014年海河会最佳论文一等奖。
3、Yuqin Shen,  Haoming Song , Wenlin Ma,et al. The prognostic value of peak cardiac power output in Chinese patients with chronic heart failure.获2014年日本第20届心脏康复年会最佳发言奖。
4、2013年荣获上海康复医学科技进步奖一等奖：心脏康复体系建立的研究与实践（第二完成人）。
会议摘要：
1.Shen yuqin,Wang lemin,Song haoming,Che lin,Zhang qiping.Relationship between left atrial size and VE/VCO2 Slope in chronic heart failure.被2010年5月ESC预防与康复年会接收并大会交流。
2.Shen Yuqin, Wang Lemin, Song Haoming, Che Lin, Zhang Qiping. Study on Cardiac Output Response Against Exercise in Patients With Congestive Heart Failure. Circulation，2010，122（2）：e35.于2010年世界心脏病学大会作口头交流。
3.Shen yuqin,Wang lemin,Song haoming,Che lin,Zhang qiping.Relationship of left heart size and left ventricular mass with exercise capacity in Chronic Heart Failure. Circulation，2010，122（2）：e320.于2010年世界心脏病学大会作壁报交流
4.Shen Yuqin, Wang Lemin, Song Haoming, Che Lin, Zhang Qiping.Reduced Cardiopulmonary Exercise Capacity in Patients with Chronic Heart Failure:Impact of Left Ventricular Systolic Dysfunction. Circulation，2010，122（2）:e318. 于2010年世界心脏病学大会作壁报交流。
5．Yuqin Shen,  Haoming Song , Wenlin Ma,et al. The prognostic value of peak cardiac power output in Chinese patients with chronic heart failure.2014年本第20届心脏康复年会大会口头发言。
6.Yuqin Shen,Xiaoyu Zhang，Wenlin Ma,et al. VE/VCO2 slope and its prognostic value in Chinese patients with chronic heart failure. 2014年本第20届心脏康复年会大会壁报交流。
　　上海市同济医院心内科为上海市重点学科，有充足的病源。于2009年成立的上海市心脏康复培训基地位于同济大学附属同济医院，同时为中国康复协会心脏康复的全国培训基地。配有无创血流动力学及氧动力学监测仪（丹麦innocor version 5.00 BBB）、美国通用公司Variobike 500踏车和美国通用公司CASE P2运动平板，以及日本光电工业株式会社生产的四通道遥测系统（型号：WET-4204K）和瑞典Monark公司生产的下肢电脑功率车（型号：839E）。加上有技术娴熟的心内科医师、康复师及技术员，保证了心肺运动试验及监护下的有氧运动方案的施行。指导老师王乐民教授为中国康复协会心脏康复专业委员会副主任委员，上海市康复医学会心脏康复专业委员会主任委员。本人从事心衰运动康复研究达7年，积累了丰富的经验，已经完成慢性心力衰竭患者心肺运动试验达400余人次，无一例心血管事件发生。
上海市同济医院沈玉芹