曲美他嗪对合并2型糖尿病的缺血性心脏病患者在运动中氧摄取动力学的研究
　　随着新型降糖药物的层出不穷以及胰岛素泵的持续改进，对糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）患者进行目标性的血糖干预不再是一件困难的事情，糖尿病患者的核心发病机制——代谢障碍——似乎得到了比较好的解决。这是否意味着糖尿病特别是2型糖尿病（ Type 2 Diabetess Mellitus，T2DM）的并发症会得到大幅度的减少呢？然而，现实却有些令人失望。UKPDS、ACCORD【1】【2】等一系列颇具说服力的研究仅证实严格控制血糖仅能减轻微血管并发症，而对大血管事件则没有显著作用。但是，后者正是T2DM（他们占据糖尿病患者中的绝大多数）最主要的病死原因。另一方面，合并有糖尿病的缺血性心脏病（Ischemic Heart Disease，IHD）患者（这也是大血管事件中最为主要的部分）其预后要远远差于未合并DM的患者。此外，我国目前DM具有较高的患病率。以上情况就迫切要求对DM的治疗进行进一步的改进，以缓解目前因之产生的沉重的疾病负担。
　　IHD合并T2DM预后不良的病因在于T2DM存在严重的代谢紊乱。由于这些代谢紊乱进一步引起细胞损伤，导致内皮功能异常、炎症状态以及凝血功能异常。所以处理合并T2DM的IHD关键仍旧在于解决代谢紊乱。降糖治疗只是改善了T2DM代谢紊乱最显著的一个表征，而对于代谢紊乱的核心实质可能并没有改善。包括血脂代谢异常在内的这些代谢紊乱均不应该被忽视。
　　在T2DM患者中，往往存在着循环中甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的升高以及高密度脂蛋白水平的降低。血脂代谢紊乱的后果就是细胞对游离脂肪酸（Free Fatty Acid，FFA）的摄取增加。在心肌缺血中，FFA由于内源性的脂解作用以及外源性的儿茶酚胺作用，FFA也同样增高。由于FFA相比葡萄糖，供氧效率下降。因此发生心肌缺血缺氧时，过度的FFA氧化不仅仅提供ATP减少，能量贮备下降，而且形成乳酸堆积，心肌收缩力下降，细胞内离子稳态失衡，由此形成不良事件。这种恶性机制在T2DM患者中得到放大。因此，对合并T2DM的IHD患者的FFA代谢进行干预非常必要【3】。曲美他嗪（ Trimetazidine，TMZ）是3-酮脂酰辅酶A硫解酶（3-ketoacyl coenzyme A thiolase，3-KAT）的选择性抑制剂，可以通过抑制脂肪酸的β氧化将能量代谢途径由FFA通路部分转移至葡萄糖通路，从而改善IHD缺血症状【3】。临床研究已经证实了TMZ在IHD中治疗的有效性【4】-【8】，并且这种效应同样存在于合并T2DM的IHD患者中【4】【5】。但关于TMZ能否改善运动耐量的研究相对较少，而且以心肺运动试验（Cardiopulmonary Exercise Testing,CPET）——其指标被认为可以最为精确的评估运动能力——进行效果评定的申请者尚未发现相关报道。
　　CPET在传统运动试验常规监测的症状、心率、血压、心电图之外，还对运动过程中受试者呼吸气体进行监测（必要时进行血气分析和血乳酸测定），可以全面评价内呼吸、外呼吸、以及耦联二者的呼吸循环系统。由于其中数项气体代谢指标和心功能存在密切联系（比如每分钟摄氧量和脉搏的比值即氧脉搏，通过Fick公式可以较好的反映心脏每搏量），可以作为心功能和运动耐量评价的良好工具，是判断预后的准确指标，并因此作为心脏移植受体筛选的“金标准”【9】【21】。而心肌缺血发生时，往往同时发生心脏室壁运动的异常。目前的研究证实，相比传统的运动试验对心电图的检测，CPET可能更早出现指标的异常改变。而两者的结合更可能提高整个运动试验的敏感性和特异性【10】-【12】。此外，也有研究发现，CPET可以对心脏微血管病变进行检测和治疗监测【13】【14】。此外，在心力衰竭进行CPET发现，氧摄取效率（ Oxygen Uptake Efficiency，OUE）也是一类良好的气体代谢评价指标，可以对心力衰竭患者预后进行评估【15】-【17】。并有研究证实其在心肌缺血中的评定价值【18】【19】。
　　已经证实，同样以心肌代谢为治疗靶点的雷诺嗪可以使微血管病变导致的心肌缺血具有改善作用【13】，在CPET中显示出氧摄取动力学的改善，那么作用更为明确的TMZ对合并T2DM的IHD患者是否也能改善这些指标呢？
另外，也有研究【21】证实曲美他嗪对骨骼肌代谢存在作用，骨骼肌过去常被传统运动试验中所忽略——而其对糖脂代谢和运动耐量影响极大。且在整个内呼吸-外呼吸耦联中作为另一个终端存在，并可利用CPET进行分析评估。那么，采用TMZ干预后，合并T2DM的IHD患者将会呈现什么样的改变呢？
　　针对以上疑问，有必要对TMZ治疗伴发T2DM的IHD患者CPET评定，因为它不仅仅是预后相关的良好预测因子，还是和代谢密切相关的指标，可能对TMZ代谢治疗的效果进行更准确的评定。从而有助于临床上更加充分合理的使用该药物。
参考文献
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研究内容及研究方案
1.研究目标：
评估TMZ对合并T2DM的IHD患者运动试验中缺血和运动耐量的影响
2.研究内容：
合并T2DM的IHD患者在经过3个月的TMZ标准治疗后，对以下两组指标具有何种程度的影响:
（1）运动耐量水平
通过CPET评估，评估指标包括：峰值摄氧量、无氧阈点的摄氧量、摄氧效率平台（Oxygen Uptake Efficiency Plateau，OUEP）和摄氧效率斜率（Oxygen Uptake Efficiency Slope，OUES）、氧脉搏、dVO2/dW、至ST段下移1mm时运动时间等、运动中心室率和收缩压的乘积；对 OUEP和OUES、氧脉搏、dVO2/dW等指标曲线要通过缺血阈点和无氧阈点进行分段研究。
（2）生活质量
采用SF-36问卷（ Short-Form Health Survey Questionnaire，SF）进行评估
3.拟解决的关键问题
TMZ是否可以改善合并T2DM的IHD患者的运动耐量
4.拟采用的研究方法：
采用前瞻性的随机对照研究，不进行盲法设定（open label）
5.技术路线
见下图所示
6.实验方案
（1）招募研究对象：纳入标准如下：符合以下所有标准者方可纳入研究：（1）明确诊断的缺血性心脏病患者，要求是由心电图或运动试验证实存在明确缺血表现者；或有明确的心肌梗死病史者；（2）明确诊断的T2DM患者（WHO 1990标准）；（3）年龄大于18岁；具有以下情形之一者即不能纳入研究：（1）3个月内发生急性冠脉综合征者；（2）严重心绞痛者（CCS  4级）；（3）未控制的心力衰竭患者或NYGA 4级的心力衰竭患者；（4）未控制的高血压患者（SBP大于等于180mmHg或DBP大于等于110mmHg）；（5）合并严重的糖尿病并发症（糖尿病增殖性视网膜病变、糖尿病足、3个月内发生糖尿病急性并发症如高渗性昏迷者）；（6）严重的肾功能不全（肌酐清除率低于30ml/min者）；（7）拟在3个月内进行心血管介入或外科手术者；（8）参与其它临床研究者；（9）严重全身疾病患者或被研究者认为不适于运动者
（2）随机分组：通过生日进行排序，然后通过随机数字表法进行随机分组
（3）研究干预：干预组采用TMZ 20 mg Tid方案进行干预，对照组则不进行研究干预
（4）基线资料的测定：包括年龄、性别、身高、体重、静息条件下的心率和血压、空腹血糖、血脂、糖化血红蛋白、心脏超声等，以及CPET测定和SF-36问卷调查
（5）随访：随访3个月
（6）终点资料的测定：主要是CPET和SF-36问卷
7.可行性分析
（1）TMZ作为抗心绞痛药物，已经得到广泛临床研究的证实，且其对合并T2DM的IHD患者作用效果明确
（2）CPET目前已经证实是检验心肌缺血事件的良好手段，可以提高传统运动试验的检出率；且其目前已经用作心脏康复、心脏治疗良好的评估工具（比如在近期进行的多项心力衰竭治疗的评估中）
（3）申请者所在机构已经对具有适应症的患者作为CPET进行常规检测项目，申请者已经掌握了CPET各项指标的分析和判读
（4）申请者所在医疗机构和地区具有庞大的患者群体，可以为研究提供充足的研究对象
8.统计学分析
对连续性变量使用两个独立样本的t检验，如果连续性变量资料表现为非正态分布（申请者推测SF-36评分为偏态分布），进行非参数检验（两个独立样本的Wilcoxon秩和检验），采用SPSS 20.0软件包，以α=0.05为检验水准。
9.研究计划
（1）2015.3——2016.3：完成研究对象的招募和基线资料的测定
（2）2016.3——2016.9：完成随访和全部终点数据的测定
（3）2016.9——2017.3：完成数据的整理和论文
10.预期研究成果
研究完成后，将完成1-2篇研究论文，其中1篇发表于国内权威期刊或SCI期刊中。
研究基础
1.申请者所在机构具备所有研究相关医疗仪器，可以完成包括CPET在内的和研究相关的所有指标的检测
2. 申请者具有一定的主持科研工作的能力，目前主持省自然科学基金一项（经费3万元），以及同济医院“新技术新业务”科研项目一项（经费25万元）。研究组成员凃玲教授主持同济医院“新技术新业务”科研项目“心肺运动试验在老年慢性心力衰竭患者运动训练治疗中的应用”（经费30万元）
3、申请者本人已经系统掌握CPET原理、临床相关应用及相关指标的解释。并参加中央保健课题“间歇性高强度运动训练对2型糖尿病患者血管内皮功能影响的研究”（课题编号W2013BJ60）中CPET相关康复评定和运动处方制定等相关工作
4.前期相关研究：申请者目前正进行PCI对IHD患者CPET指标改善及预后随访的研究，下图附典型病例图
a

b

c

d

　　以上图a、图c均为介入治疗之前的CPET图示，图b、图d均为介入治疗两个月之后的CPET图示。所需比较部分均使用橙色线条（线条y）标出
　　图a和b比较介入治疗前后氧脉搏，氧脉搏可见轻度的提升
　　图c和d比较介入治疗后dVO2/dW。在无氧阈点以前，可见d较c的斜率显著升高，显示介入治疗后氧利用效率的改善。
　　而实际患者虽然在相同功率段中止运动，但患者叙述复查胸痛症状程度较此前明显改善。
华中科技大学同济医学院附属同济医院黄葵