曲美他嗪对冠状动脉粥样硬化性心脏病合并冠状动脉扩张性病变患者运动表现的影响
立论依据
　　冠状动脉扩张性病变（Coronary Artery Ectasia，CAE）是指冠状动脉的局限或弥漫性扩张，至少超过临近正常血管节段或患者最大冠脉直径的1.5倍[1]。本研究通过对比CAE患者使用曲美他嗪前后运动表现上的变化，探究曲美他嗪在　　CAE患者治疗中的应用价值，为CAE患者的临床治疗以提示。
CAE的危害性非常大。 CASS注册研究[1]显示，CAE患者与CAD患者相比，心肌梗死发生率要高（52.9% vs 47.0%, p < 0.001)；也更易出现冠脉痉挛、血栓和夹层等不良冠脉事件[2]；还有研究表明：CAE患者的冠脉血流受损，冠脉血流储备下降，微血管功能障碍[3, 4]； Tuncer C等人病案报道了两例CAE患者，在冠状动脉内均发现了巨大血栓[5]。 CAE的危害性还在于其对治疗的不良影响:由于CAE患者的冠脉扩张超过了正常冠脉直径，这给支架放置带来了巨大的挑战[6, 7]。因而，有必要对CAE这类疾病进行研究。
　　CAE患者冠脉血流受损，可能存在有特殊的血流动力学效应。 Kruger等人[8]通过运动平板试验和冠状动脉窦乳酸代谢测试等方法研究发现：硝酸甘油会加重单纯性CAE患者运动诱导的心肌缺血。而曲美他嗪在CAE患者的治疗中却有其独到的功效。有研究采用静息-负荷 Tc-99m MIBI门控 SPECT的方法证明了曲美他嗪可以改善CAE患者心肌细胞功能，心功能指标和MIBI摄取在应用曲美他嗪后均得到明显改善[9]。还有研究表明：曲美他嗪能够缓解单纯CAE患者心肌缺血所致的心绞痛和ST段下移的程度，并且可以改善单纯CAE患者的运动耐量，其最大心脏负荷从用药前的（8.9±2.3）Mets提高到用药后的（10.4±2.1）Mets [10]。而运动耐量1Met的提高意味着心绞痛发作频率下降30%～40%[11]和5年死亡风险下降34%[12]。综上所述，曲美他嗪有望通过提高单纯CAE患者的运动耐量来改善长期预后。但是考虑到单纯CAE在实际临床中并不常见，造影检出率仅为0.1%-0.32%[13]；大多数CAE患者是合并有CAD的，CAE并CAD者占CAE患者中的50%以上[1, 14-16]。所以，在已有研究证明曲美他嗪在单纯CAE患者中的治疗价值基础之上，有必要对CAE患者中占有最大比例的CAD合并CAE患者之中曲美他嗪治疗作用进行研究。
目前,尚无研究来评价曲美他嗪在CAD合并CAE患者治疗中的作用，更无CAE并CAD患者治疗相关的专家共识和管理指南。我们的研究旨在通过对比CAD合并CAE患者在应用曲美他嗪治疗前后运动表现的改善来探究曲美他嗪在CAD合并CAE患者中的治疗价值，给临床CAE患者的治疗决策予以参考；此外，本研究还有望为进一步验证曲美他嗪改善CAE并CAD患者预后的前瞻性干预试验以提示。
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研究内容及研究方案
研究目标
验证曲美他嗪可以改善CAE合并CAD患者的运动表现，增加患者的运动耐量，肯定曲美他嗪在CAE并CAD患者中的治疗价值，为此类患者的规范化治疗以临床提示。
研究内容
  通过对比CAE并CAD患者应用曲美他嗪前后运动耐量的变化，探究曲美他嗪在改善CAE合并CAD患者的运动表现方面的作用，论证曲美他嗪在CAE合并CAD患者治疗中的有效性。
拟解决的关键问题
  曲美他嗪在改善CAE并CAD患者运动中的有效性。之前的研究证实了曲美他嗪可以改善单纯CAE患者的运动表现，那么当CAE合并有CAD时，曲美他嗪是否仍然可以达到改善其运动表现的功效值得研究。
拟采取的研究方法及实验方案
   本研究计划前瞻性地纳入54例CAE并CAD患者，通过运动平板负荷试验，对比患者应用曲美他嗪（剂量：20mg,tid）4周前后运动耐量的变化，评估曲美他嗪在改善该类患者运动耐量方面的治疗作用。
具体的入选和排除标准
　　入选标准：（1）年龄介于18～75岁的心绞痛患者；（2）患者愿意参加本研究，签署知情同意书；（3）冠脉造影结果显示至少有一支冠状动脉扩张至少超过临近正常血管节段或患者最大冠脉直径的1.5倍；（4）冠脉伴有明显狭窄（左主干及三支冠脉至少有一支管腔狭窄超过50%）。
排除标准：（1）临床和（或）实验室证据表明患者患有结缔组织病或炎症性疾病；（2）患者患有其他类型的心脏疾病，例如瓣膜病、心肌病和先天性心脏病等；（3）具有运动平板试验的禁忌症：①急性心肌梗死（2天内）；②高度危险的不稳定性心绞痛；③引起症状或影响血流动力学的未控制的心律失常；④失代偿性心力衰竭；⑤急性肺血栓形成或肺梗死；⑥急性非心脏性功能失调影响运动试验或被运动试验加剧；⑦躯体障碍影响安全性或运动量。
试验方案
　　患者入选后依据Bruce平板试验流程行基线运动负荷试验。在行运动负荷试验之前2天，患者应当停用除阿司匹林、ARB、ACEI和利尿剂以外的其他抗缺血和降血压药物。所有患者均需达到年龄估计最大心率，即（220-年龄）次/分。当患者出现以下情况者，运动平板试验终止：（1）达到了年龄估计心率最大值；（2）出现严重胸痛、疲劳或呼吸困难；（3）出现严重室性心律失常、低血压或者严重高血压（收缩压≥230mmHg）；（4）无Q波导联出现ST段抬高≥1.0mm或压低≥3.0mm。试验全程行12导联心电监护，每2分钟测定一次血压。记录峰值心率、运动时程、最大心脏负荷（代谢当量，Mets）和ST段下移。平板试验阳性的标准是：（1）无Q波导联出现ST段抬高≥1.0mm或压低≥3.0mm；（2）出现运动诱导的心绞痛发作。患者行基线运动负荷试验之后，给予曲美他嗪(20mg，tid)，连续治疗4周，4周后再次行运动负荷试验，具体流程及要求同上。
可行性分析
　　我院是闻名国内外的心血管疾病临床和科研机构，以诊治各种复杂、疑难和重症心血管病而享誉国内外，拥有一流的研究设施和丰富的病例资源。我院2009年至2013年的年造影量分别是13460、15846、20579、23067，25730，呈逐年递增趋势。在此期间我们共收集到540例CAE患者，按此冠脉造影检出率，可以很快顺利完成患者的入选工作。本申请项目将设立学术领导小组和项目实施小组，并设有一名临床协调员。学术领导小组对该项目实施过程中的学术问题进行指导和保障；项目实施小组成员用来保证项目的顺利实施，包括患者入选、实验室操作、督促患者按要求用药以及数据管理工作等；而临床协调专员作为联系人，负责保障各个环节的通畅。
样本量计算
　　本研究是探究CAE并CAD患者用药前后运动表现的改善，所以属于配对试验设计。按之前的文献数据，单纯CAE患者使用曲美他嗪前后最大心脏负荷从（8.9±2.3）Mets变化至（10.4±2.1）Mets，我们取标准差σ较大者，即2.3Mets；而当患者有1Met的运动改善时，便可有心绞痛发作频率下降30%～40%，5年死亡率下降34%的获益，所以本研究允许误差δ取1Met。第一类错误概率α按5%，把握度β按80%计算，对应u分布界值分别为1.645和1.282。本研究拟采用双侧配对t检验，所以对子数=[（uα+uβ）*σ/δ][（1.645+1.282）*2.3/1]2≈45。考虑到可能存在的脱落，需额外追加10%～20%的样本量，最终的对子数为45×（1+20%）=54对。
研究计划及预期结果
　　本研究共计划纳入54名CAE并CAD患者,根据我们前期的工作计划看,大概半年内即可完成患者的顺利入选，并完成基线资料的收集、整理工作。患者入组用药4周后再次进行运动负荷试验，在此期间我们会督促患者规律用药。全部入组患者均完成用药前后运动负荷试验后，进行数据的整理与分析，论文的撰写与外投。总体来看，本研究总共需要1年时间来完成。
　　本研究预期结果是连续服用4周曲美他嗪，可以显著改善CAE并CAD患者的运动状态：提高患者患者的运动耐量和心脏工作负荷，缓解患者心肌缺血所致的心绞痛和ST段下移的程度。以此试验结果，我们将发表学术论文2篇：包括1篇SCI论文和1篇中文核心期刊。
研究基础
　　目前，我们已完成2009年至2014年5月份之间经我院诊断的616例CAE并CAD患者临床资料的收集、整理工作，并于2014年8月份对2013年8月份之前入组的患者进行了初次随访工作。
　　我院具备完成本研究所涉及的各项指标测定的主要设备与技术。我院生物统计中心具有专业的的统计分析团队，能够帮助我们完成样本量的合理计算以及后期数据的处理工作。
　　以目前分析看，本实验尚缺的实验条件主要是患者对运动负荷试验的知情同意。我们本着以患者利益至上的原则，准备采取以下措施解决：（1）在患者行运动平板试验之前充分告知该项试验的风险，取得患者的知情同意；（2）全面评估患者的冠脉及全身状况，有运动平板试验禁忌症者一律不能入组；（3）运动平板试验期间做好生命体征监测，积极预防不良事件的发生；（4）试验后交代患者相关注意事项，密切观察身体状况，发现问题及时处理。
阜外心血管病医院宋卫华