曲美他嗪对改善伴心肌缺血的非冠心病患者心肌缺氧及运动耐量的疗效研究

立论依据

（包括项目的研究意义、国内外研究现状分析，请附主要参考文献及出处）

心脏是个高功能、高耗能和高耗氧器官，ATP是心肌组织唯一能够直接利用的能量形式。心肌细胞必须不断合成ATP以维持正常的泵血功能和细胞活力。在正常、健康的成人心脏，每日泵出血液约8-10吨，消耗ATP达6千克以上[1]。这些ATP主要来自于自线粒体的氧化代谢，极少量来源于糖酵解。线粒体ATP主要是由游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖的氧化产生，仅少量由乳酸、酮体和氨基酸代谢产生（见图1）[2]，心脏通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能。在这两种物质中,氧化一摩尔碳由脂肪酸产生ATP 的摩尔数比葡萄糖高29% ,但是一摩尔氧供葡萄糖产生ATP的摩尔数比游离脂肪酸产生的ATP高12%。因此, 在有充足氧供的正常灌注时, 心肌优先利用脂肪酸进行有氧代谢产能更有效, 可为心肌提供60%-80%的ATP。而葡萄糖氧化，则为其提供10％~40％的能量[3]。但是，在心肌缺氧情况下，由于葡萄糖氧化每摩尔氧耗比脂肪酸氧化能产生更多的ATP，故葡萄糖对缺氧心肌来说是更有利的代谢物质。

正常情况下脂肪酸代谢和葡萄糖代谢相互调节。脂肪酸氧化代谢增强可以抑制葡萄糖的氧化代谢。反之，葡萄糖和乳酸氧化增加也会抑制脂肪酸的氧化。轻度缺血时，心肌的能量代谢没有明显的变化。中度缺血时，心肌细胞糖酵解加速，同时游离脂肪酸氧化增强，而葡萄糖氧化磷酸化过程受抑制。重度缺血时，游离脂肪酸和葡萄糖氧化均受抑制，葡萄糖酵解提供的少量 ATP 成为维持心肌细胞存活的唯一来源[4]。此时游离脂肪酸氧化增强会加重心肌的缺氧和细胞内酸中毒，导致心肌细胞死亡。由于心脏的能量储备极少，维持心跳尚不足1分钟，因此心脏总能量产生和利用的效率只要稍有改变就会对心肌能量水平产生巨大影响。适当抑制脂肪酸氧化，使心肌耗氧较多的脂肪酸氧化转移到耗氧较少的葡萄糖氧化上，有助于缓解心肌缺血、改善心肌供能以及减轻细胞内酸中毒。

曲美他嗪是一种作用于心肌细胞代谢的药物，它通过选择性抑制脂肪酸β氧化过程中的线粒体酶——长链3-酮酰基辅酶 A 硫解酶(3-ketoacyl coenzyme A thiolase，3-KAT) 的活性，抑制脂肪酸β氧化（高耗氧产能途径），从而促进葡萄糖氧化（低耗氧产能途径），以便利用有限的氧产生更多的ATP，达到预防或缓解心肌缺血的作用[5]。同时曲美他嗪无负性肌力作用，也不会对冠状动脉血流造成影响。另一方面，曲美他嗪可降低心肌细胞内Na+、Ca2+超载，减少心肌细胞内的H+积聚，减轻细胞内的酸中毒，减少氧自由基生成，促进游离脂肪酸更多地合成磷脂来构建细胞膜，从而达到在缺血缺氧时维持心肌内环境稳定的作用[6] (见图2)，被广泛用于冠心病稳定性心绞痛、冠状动脉血运重建前后以及缺血性心肌病的治疗[7，8]。

近年来，临床及基础研究发现，曲美他嗪能够减少自由基及内皮素-1 ( ET-1 ) 的释放，发挥抗氧化应激及保护内皮功能作用[9]，并通过抑制心肌组织中中性粒细胞浸润和血小板聚集以及增加心肌肾上腺素能受体敏感性发挥减轻心肌炎症反应，延缓心肌重构的作用，在心肌梗死合并心衰、重症心肌炎合并心衰、扩张型心肌病合并心衰以及风湿性心脏病合并心衰中发挥保护心肌和抗心衰的作用[6]。

至今为止，对曲美他嗪的临床应用及研究主要集中于冠心病心肌缺氧以及各种病因导致的心衰的治疗，而对非冠心病心肌缺氧患者的治疗却鲜有报道。肥厚型心肌病、高血压心脏病患者心肌质量增加，单位质量的心肌毛细血管数目减少，氧的弥散间距增大，产生相对心肌缺氧[10]。X综合征患者虽然冠脉无显著狭窄，由于心肌组织中冠脉微血管舒缩功能障碍导致心肌微循环功能不全，引起心肌组织缺血缺氧[11]。慢支合并肺心病患者，长期肺动脉高压导致肺循环功能障碍，患者常合并低氧血症和右心室肥厚，造成心肌组织尤其是右室心肌的缺血和缺氧[12]。这类患者心肌缺氧，很多情况下常规的扩张冠脉、抗血小板及他汀类稳定斑块治疗并不能缓解患者心肌缺氧发作。曲美他嗪能够优化心肌能量代谢，利用有限的氧产生更多的ATP，达到缓解心肌能量不足的目的。曲美他嗪对这类非冠脉狭窄的心肌缺氧患者效果如何？目前尚未见相关报道。本研究通过自身对照研究，比较患者加用曲美他嗪治疗前后心肌缺氧及运动耐量的变化，探讨曲美他嗪对非冠心病心肌缺氧患者的疗效，为临床更有效地治疗这类患者以及曲美他嗪的应用提供临床研究依据。

参考文献：

1. Soukoulis V, Dihu JB, Sole M, et al. Micronutrient deficiencies an unmet need in heart failure.J Am Coll Cardiol. 2009;54(18):1660-1673.

2. Tuunanen H, Knuuti J. Metabolic remodelling in human heart failure.Cardiovasc Res. 2011;90(2):251-257.

3. Aubert G, Vega RB, Kelly DP. Perturbations in the gene regulatory pathways controlling mitochondrial energy production in the failing heart. Biochim Biophys Acta. 2013;1833(4): 840–847.

4. Rosano GM, Fini M, Caminiti G, et al. Cardiac metabolism in myocardial ischemia.Curr Pharm Des. 2008;14(25):2551-2562.

5. Onay-Besikci A, Ozkan SA. Trimetazidine revisited: a comprehensive review of the pharmacological effects and analytical techniques for the determination of trimetazidine. Cardiovasc Ther. 2008;26(2):147-165.

6. 蒋周田.曲美他嗪在心力衰竭中的临床应用研究进展.内科.2013,8(5):523-525

7. Fraker TD Jr, Fihn SD, Gibbons RJ, et al. 2007 chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002 Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Writing Group to develop the focused update of the 2002 Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. Circulation. 2007;116(23):2762-72.

8.夏铭蔚,马礼坤.曲美他嗪在心血管疾病中的临床应用进展.医学综述. 2008,14 (14):2186-2188.

9. Iskesen I, Saribulbul O, Cerrahoglu M, et al. Trimetazidine reduces oxidative stress in cardiac surgery. Circ J. 2006;70(9):1169-1173.

10. Maron MS, Olivotto I, Maron BJ, et al. The case for myocardial ischemia in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2009;54(9):866-875

11. Kaski JC, Aldama G, Cosín-Sales J. Cardiac syndrome X. Diagnosis, pathogenesis and management. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4(3):179-194.

12. Han MK, McLaughlin VV, Criner GJ, et al. Pulmonary diseases and the heart. Circulation. 200

7;116(25):2992-3005.

三、研究内容及研究方案

1.研究目标、研究内容和拟解决的关键问题；

2.拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、统计学方法；

3.研究计划及预期研究成果。

1. 研究目标、研究内容和拟解决的关键问题

本课题以有心肌缺氧的非冠心病患者为研究对象，以自身治疗前心肌缺氧及心功能状况为基础参照，根据治疗前后各项指标的变化评估曲美他嗪的疗效，探讨患者在既往用药基础上加用曲美他嗪能否进一步改善患者心肌缺氧和提高患者运动耐量。 

2. 拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、统计学方法

（1）研究对象：选择2015年1月-2015年9月期间在我院心血管内科门诊就诊或心血管内科病房住院、经冠脉造影或冠脉CTA检查已排除冠心病（至少一支主要冠状动脉或其分支的内径狭窄≥50%）的肥厚型非梗阻性心肌病、高血压心脏病、X综合征以及肺源性心脏病患者。患者有心肌缺血症状3个月以上，既往未使用过曲美他嗪，但已常规使用阿司匹林、硝酸酯类、他汀类、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB），高血压心脏病及肺心病患者还常规使用利尿剂治疗3个月以上，仍有活动或静息时胸闷及胸痛症状、心电图或holter检查有ST段压低。对住院患者，为排除住院期间其他非相关用药对研究的干扰，患者于出院后停止其他非相关用药2周，仅以口服阿司匹林、硝酸酯类、他汀类、β受体阻滞剂、利尿剂、ACEI或ARB维持后再进入本研究。本课题在经过我院伦理委员会审核批准，并获得入选患者签署的知情同意书后开始进入研究。

（2）治疗方法：

入选患者第1、2周维持原先基础用药，同时接受心肌缺血、活动耐量以及心功能状况等指标的评估，评估结果作为治疗前参照。从第3周开始，在原有用药基础上，加用曲美他嗪20mg， 每日三次，治疗3个月。对随访期间，因为药物副作用不能耐受、出现其他并发疾病需要用药治疗或住院以及不能按要求规律服药者均予以剔除。

（3）评估指标：对下列指标进行治疗前后比较：

①每周心绞痛发生次数：患者保持加用曲美他嗪治疗前的作息方式和活动强度，记录每周心绞痛平均发作次数。

②每周硝酸甘油的用量：患者因心绞痛发作含服硝酸甘油，记录每周硝酸甘油的平均用量。

③心电图平板运动试验：采用Naughton方案，以恒定速度通过改变斜率调整患者运动当量。记录并分析心电图中ST段下移最大值、ST段偏移的方式（下斜型、上斜型、水平型）、ST段抬高最大值、出现ST段改变的导联数、ST段改变回复至运动前水平的时间、ST段出现异常改变的起始时间以及运动诱发的室性心律失常情况。

④24h动态心电图（Holter）检查；采用Bi-9800型12导联动态心电图仪，记录24h内心肌缺血发作阵次以及心律失常发作情况。 

⑤. 6分钟步行实验：患者根据自己的体能状况，在30米的平直长廊内来回尽可能快速行走，在指定的6分钟内记录行走的最大距离以及行走过程中出现的胸闷、胸痛及气促等情况。并于实验前后分别做18导联心电图对比分析实验前后心电图心肌缺血ST段下移情况以及心律失常发生情况。

⑥心脏彩超：采用美国GE-E9彩色多普勒超声诊断仪测定患者左室舒张末内径(LVEDD)、左室射血分数（LVEF）、每搏量（SV），同时记录心率（HR），根据公式心搏量（CO）=SV×心HR，算出CO。全部患者的检查操作均由同一位医师进行。

⑦血BNP检测：使用美国雅培公司产的Architect BNP试剂盒,利用雅培i2000SR化学发光免疫分析仪检测患者血清BNP水平。

⑧评估患者纽约心功能（NYHA）分级：根据患者体力活动受限程度对患者心功能进行NYHA分级。

（4）可行性分析：本课题的设计是基于以下事实：

①心脏是一个高耗能和高耗氧器官，心肌细胞必须不断合成ATP以维持正常的泵血功能和细胞活力。

②心脏ATP主要由游离脂肪酸和葡萄糖在线粒体内氧化产生。心脏通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能。

③在有充足氧供的正常灌注时, 心肌优先利用脂肪酸进行有氧代谢产能更有效。但是，在心肌缺氧情况下，由于葡萄糖氧化每摩尔氧耗比脂肪酸氧化能产生更多的ATP，故葡萄糖对缺氧心肌来说是更有利的代谢物质。

④曲美他嗪通过选择性抑制脂肪酸β氧化（高耗氧产能途径）来促进葡萄糖氧化（低耗氧产能途径），利用有限的氧产生更多的ATP，达到预防或缓解心肌缺血的作用。

⑤肥厚型心肌病、高血压心脏病患者心肌质量增加，单位质量的心肌毛细血管数目减少，产生相对心肌缺氧。X综合征患者由于心肌组织微循环功能障碍，引起心肌细胞缺血缺氧。慢支合并肺心病患者，由于肺循环功能障碍、长期低氧血症以及右心室肥厚等，造成心肌组织尤其是右室心肌的缺血和缺氧。

⑥本研究通过自身对照研究，比较患者加用曲美他嗪治疗前后心肌缺氧及运动耐量的变化，探明曲美他嗪在治疗非冠心病心肌缺氧患者时的疗效，为临床更有效地治疗非冠心病心肌缺氧患者以及曲美他嗪的应用提供临床研究依据。

（5）统计方法：应用SigmaStat 3.5软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差( ±s) 表示，治疗前后比较采用配对t检验。计数资料采用频数表χ2 检验或Fisher精确检验，P <0.05（双侧）为差异有统计学意义。

3.研究计划及预期研究成果

（1）研究计划

本研究预期1年完成：

2015.1.1-2015.9.31：募集和筛选患者，收集患者加用曲美他嗪治疗前的各项评估资料。同时随访3个月，并再次对患者治疗后的各项评估指标进行收集。

2015.10.1-2015.12.31：完成所有随访资料的数据收集，进行统计分析。根据统计结果，对曲美他嗪治疗非冠心病心肌缺血患者的疗效做出结论。

（2）预期研究成果

①参加国内会议，进行学术交流。

②在核心期刊发表论文1篇。

③培养1名硕士研究生。

四、研究基础

（申请者与本项目有关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩，申请者已具备的实验条件、尚缺少的实验条件和拟解决的途径）

课题申请者具有博士学位和博士后经历，主持过国家自然科学基金青年基金项目（项目批准号：81100154）、中国博士后科学基金第52批面上项目（项目资助号：2012M521109）、第八批江苏省“六大人才高峰”资助项目（项目批准号：2011-WS-059）等课题。以第一作者身份在Cardiovascular Research（SCI 影响因子6.05）、The American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology（SCI 影响因子4.0）等SCI收录杂志发表论文4篇，国内核心期刊发表论文10余篇，具备成熟的科研技能和数据分析及论文写作能力。课题团队中的所有成员均为硕士以上学历，有着扎实的临床理论和科研基础，能够为本课题的顺利开展提供人力和技术保障。

    南通大学附属医院为三级甲等医院，心内科是江苏省卫生厅省级重点临床专科和南通大学重点学科,是本地区及苏中地区心血管疾病的诊疗、教学及科研中心。每年门诊及病房诊治各类心血管病患者达近万人次，为课题中患者来源提供了筛选基础。心内科导管室拥有西门子心脏专用大型DSA造影机，能够常规进行冠脉造影、射频消融、先天性心脏病等各类心血管疾病的介入治疗。医院影像科64排螺旋CT能够为患者进行常规冠脉CT造影检查；心功能室拥有最为先进的飞利浦ie 33和 “萨奎亚”多普勒心脏超声仪和多位副高以上心超专家，能够为准确测定患者心脏结构和收缩功能提供硬件和技术支持。医院心电图室拥有运动平板测试系统，能够为患者进行平板运动实验提供场所和技术支持；同时医学检验中心技术力量雄厚，能够为患者各类血样标本检测提供技术保障。