曲美他嗪对缺血性心肌病患者能量代谢研究
立论依据
缺血性心肌病是冠心病的一个类型，是因心肌供氧和需氧之间不平衡而导致的心肌细胞减少、心肌纤维化、心肌瘢痕和心力衰竭的一种疾病。目前ICM的治疗仍然缺乏十分有效的治疗方法，现有的各种治疗手段多数只能缓解ICM的一些症状；近年来，通过改善心肌能量代谢治疗此类疾病的可能性正逐渐受到关注[1]。Van Bilsen 等提出代谢性重构（Metabolic Remodeling）的概念，即由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，线粒体功能失调及高能磷酸盐代谢异常的现象。尽管心肌代谢重构和心室重构的因果关系尚不明确，但二者之间的关系逐渐受到临床重视。限制游离FFA和加强葡萄糖的利用，如使用胰岛素和/或葡萄糖降低血FFA水平，抗交感活性治疗，抑制FFA进入线粒体，或者使用FFA氧化的部分抑制剂曲美他嗪（TMZ)将改善心肌缺血状态[2-3]。在这种理念的指导下，临床上使用曲美他嗪治疗心绞痛取得了良好的效果[4]。曲美他嗪为哌嗪类衍生物，是一种抗心肌缺血药，主要通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸β氧化，增加葡萄糖氧化优化心肌细胞能量代谢[5-6]。其作用机制成为研究热点，我们的前期动物实验提示：曲美他嗪可阻断心衰大鼠模型高游离脂肪酸所引起的线粒体解耦联作用，从而提高心力衰竭时心肌细胞的能量代谢效率[7]。
PET/CT检查具有较高的时间和空间分辨率，可以无创地检测和研究人的心脏能量代谢[8]。目前用于心脏能量代谢检查的示踪剂主要有3种，分别放射性标记的葡萄糖、脂肪酸和糖类，使得可以无创性显像，在大动物和人活体上观察到正常和缺血心肌能量代谢特点[9-10]。本研究拟通过观察曲美他嗪治疗缺血性心肌病心力衰竭患者的临床疗效，使用PET/CT显影技术，探讨该药对缺血性心脏病患者心功能及缺血性心肌底物代谢的影响。
参考文献：
1.Ashrafian H, Frenneaux MP, Opie LH. Metabolic mechanisms in heart failure. Circulation. 2007;116(4):434-48.
2.  Smith CS, Bottomley PA, Schulman SP, et al. Altered creatine kinase adenosine triphosphate kinetics in failing hypertrophied human myocardium. Circulation. 2006;114(11):1151-8.
3.Fragasso G, Palloshi A, Puccetti P, et al. A randomized clinical trial of trimetazidine, a partial free fatty acid oxidation inhibitor, in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2006;48(5):992-8.
3.Di Napoli P, Taccardi AA, Barsotti A. Long term cardiorotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy. Heart. 2005;91(2):161-5..   
4.Kuo WW, Chu CY, Wu CH, et al. The profile of cardiac cytochrome c oxidase (COX) expression in an accelerated cardiac-hypertrophy model. J Biomed Sci. 2005;12(4):601-10.
5.Argaud L, Gomez L, Gateau-Roesch O, et al. Trimetazidine inhibits mitochondrial permeability transition pore opening and prevents lethal ischemia-reperfusion injury. J Mol Cell Cardiol. 2005;39(6):893-9.
6. Fragasso G, Salerno A, Spoladore R, et al. Metabolic therapy of heart failure. Curr Pharm Des. 2008;14(25):2582-91.
7．李楠，王江，祝善俊等.曲美他嗪对心力衰竭大鼠心功能保护作用及机制探讨。华西医学2009；24(11):93-94。
8. Mou T1, Zhao Z, Fang W,et al .Synthesis and preliminary evaluation of 18F-labeled pyridaben analogues for myocardial perfusion imaging with PET. J Nucl Med. 2012 Mar;53(3):472-9
9．Kim DY1, Kim HJ, Yu KH, et al.Synthesis of [18F]-labeled (2-(2-fluoroethoxy)ethyl)tris(4-methoxyphenyl)phosphonium cation as a potential agent for positron emission tomography myocardial imaging. Nucl Med Biol. 2012 Oct;39(7):1093-8
10. Mou T1, Zhao Z, Fang W et al.Synthesis and preliminary evaluation of 18F-labeled pyridaben analogues for myocardial perfusion imaging with PET. J Nucl Med. 2012 Mar;53(3):472-9
研究内容及研究方案
1、研究目标、研究内容和拟解决的关键问题；
目前，曲美他嗪在缺血性心肌病中1使用取得了良好的效果，不仅可以缓解心绞痛症状改善预后，同事能显著改善患者生活质量。本研究拟通过PET/CT及传统影像学、实验室检验，对曲美他嗪临床作用机理进行进一步探讨，曲美他嗪通过优化底物代谢而进一步产生的改善心肌能量供应做出更直接的印证。
2、拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、统计学方法
2.1  研究对象和分组 纳入2015年01月~2016年06月解放军401医院缺血性心肌病患者，纳入标准符合世界卫生组织（WHO）1979年缺血性心肌病的诊断标准，NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级，经超声心动图证实左室射血分数（LVEF）≤45%。所有患者按入院顺序随机分成观察组（n=26）和治疗组（n=26）。排除标准：①合并有其他心脏病、药物或植入除颤器无法控制的症状性心律失常；②伴有肝、肾、肺、内分泌、血液代谢及胃肠道严重原发病者；③重度心力衰竭、心源性休克；④精神病患者或智力障碍患者；⑤孕妇或哺乳期妇女；⑥过敏体质或多种药物过敏的患者。所有患者入院后均接受传统抗心力衰竭治疗，包括休息、限盐、吸氧等，药物治疗包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），β受体阻滞剂、硝酸脂类、抗血小板制剂及他汀类药物，并酌情使用洋地黄药物。治疗组在此基础上联合曲美他嗪20mg（tid）治疗（商品名万爽力，法国施维雅公司生产，国药准字H20030554），疗程6个月。
2.2研究方法
2.2.1 PET/CT检查  应用美国GE公司生产的PET-CT，检测缺血性心肌病患者心脏底物代谢水平。
2.2.2超声心动图检查 应用美国IU-Ⅱ型超声心动仪，探头频率为2.5HZ。受检者静坐30 min
后左侧卧位，由专人操作二维和彩色多普勒系统，取胸骨旁左心室长轴切面，用M型超声测LVEDD，后取心尖四腔心和两腔心切面，用二维法测量左室舒张末期容积，机内软件自动计算LVEF。
2.2.3  N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）测定 入院24 h内抽取肘部静脉血3 ml，采用胶体金法检测NT-proBNP水平。NT-proBNP浓度≥1700 pg/ml提示心力衰竭可能性高，＜250 pg/ml提示心力衰竭可能性低。
2.2.4 分钟步行试验 患者在平直走廊里尽可能快地行走，测定6 min的步行距离，6 min步行距离＜150 m为重度心功能不全；（150～425）m为中度心功能不全；（426～550） m为轻度心功能不全。本试验除用以评价心脏的储备功能外，也用于评价心衰治疗的疗效。
2.2.5  用明尼苏达心力衰竭生活质量问卷表 ( LiHFe) 评价其生活质量变化情况。
3  统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，结果以（ x ±s）表示，计数资料用χ2检验，计量资料两组间比较用独立样本t检验，各组治疗前后比较应用配对样本t检验，以P＜0.05认为差异有统计学意义。
3. 研究计划及预期研究成果。
3.1研究计划
2015.01-2016.06
病例收集，所有患者按入院顺序随机分成观察组和治疗组，临床治疗、PET/CT检查及后期随访
2016.06-2017.01
数据统计分析，论文撰写、发表。
3.2研究成果
　　成果将以论文专著形式发表，预期见刊3-6篇论文，其中SCI论文１-2篇；并以研究成果申报军队科技进步奖。
研究基础
1、课题主要负责人李楠，博士学历，从事心血管研究多年，对心脏底物代谢领域及有一定研究基础，博士期间完成了调节底物代谢对衰竭心肌代谢重构的干预及相关机制研究，对曲美他嗪的心脏保护作用进行了分子机制探讨，并发数篇相关论文，具有丰富的科研经验，先后主研完成国家青年基金面上项目、重庆市重点项目2项，参与完成国家973重点课题子课题，第一作者发表核心期刊发表论文10余篇，SCI发表论文2篇。
发表文章情况：
1)Nan Li，Jiang Wang, Shan-jun Zhu, et al. The role of uncoupling protein 2 in the apoptosis induced by free fatty acid in rat cardiomyocytes. J Cardiovasc Pharmacol. 2010 Feb;55(2):161-7
2)Zong ZW, Li N, Xiao TY, Su YP, Dong SW, Wang JP, Zhang LY, Shen Y, Shi CM, Cheng TM. Effect of hBD2 genetically modified dermal multipotent stem cells on repair of infected irradiated wounds. J Radiat Res. 2010;51(5):573-80.
3)李楠，王江，祝善俊等。压力超负荷致心力衰竭大鼠解耦联蛋白2表达及心肌能量变化。中华心血管病杂志2009；37(12):1108-1112
4)李楠，王江，祝善俊等。心力衰竭大鼠解偶联蛋白2表达变化对及其对线粒体功能影响。岭南心血管病杂志2009；15(6):474-478
5)李楠，王江，祝善俊等。曲美他嗪对心力衰竭大鼠心功能保护作用及机制探讨。华西医学2009；24(11):93-94
6)李楠，祝善俊。解偶联蛋白与心肌能量代谢研究进展。中华老年心脑血管病杂志2010；12(1):84-86
7)李楠，祝善俊。干细胞移植治疗心力衰竭研究进展。国际心血管杂志2008,9(3):227-231
课题负责人之一苏广智为副主任医师，硕士学历，从事心血管作多年，发表完成阿司匹林抵抗等相关论文１０余篇，具有丰富的临床和科研经验。项目组其他两位成员刘岩、王海兵，均为博士研究生，从事临床工作多年，曾参与完成多项临床科研课题，具有丰富的临床资料收集、数据统计经验。关建中为医学影像及核医学博士，副主任医师，曾在解放军总医院（301医院）、海军总医院学习pet-ct的诊断工作。PET/CT检查方面积累了丰富的临床经验，国家核心期刊发表论文30余篇。
2、401医院影像科配有美国GE公司生产的最新型PET-CT设备，可随时进行检测，确保测定结果及时、准确。前期开展已开展部分心脏PET/CT检查，程序成熟。
解放军第401医院李楠