曲美他嗪对缺血性心肌病进行性加重的防治的研究
立论依据
　　慢性心力衰竭（chronic heart failure ，CHF）是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组临床综合征。有数据表明【1】心衰的发病率是0.3%-2%，5年死亡率高达50%。随着心脏外科和介入技术水平的提高，尤其是急性心肌梗塞（acute myocardial infarction，AMI）直接经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous  transluminal coronary intervention， PCI）手术的广泛开展，使AMI死亡率明显降低，但是术后冠心病患者心衰的发病率逐渐增高，有些经过血管重建治疗后的心肌梗死患者心功能仍不断下降，逐渐发展成为缺血性心肌病。据我国部分地区调查发现，慢性心力衰竭病因以冠心病居首，其次为高血压，各年龄段心衰病死率均高于同期其他心血管病。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，死亡率高，已经严重危害人类健康【2】。
近年的临床观察和相关报道【3-4】发现，虽然一些患者通过药物治疗、介入或外科手术治疗控制了心衰的病因（如冠心病、高血压、瓣膜病），但这些慢性心衰患者血清肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）中作为高灵敏度的心肌损伤标志物——超敏肌钙蛋白T（high sensitive cardiac troponin T，hs-cTnT）水平小幅度持续升高，且这些患者心功能不断恶化、心衰进展较快、因心衰再住院率增高、生活质量下降、死亡率高、预后更差。因此，监测慢性心衰患者血清cTn水平的动态变化，直接反映心肌损伤的情况，具有重要的临床意义【5】。
已有研究证实【6】心衰患者体内炎性细胞因子水平升高，包括TNF-α、IL-1-β、IL-6和IL-8以及趋化因子，且在衰竭心肌也大量表达，这与临床血流动力学的严重程度相关。炎性细胞因子可通过促进心肌肥大，激活基质金属蛋白酶，引起收缩功能障碍，诱导细胞凋亡，促进心衰的发展和进程。因此，慢性心衰综合征可以被看作是一种以反复炎症为特征的疾病。如何探寻心衰中的炎性反应机制，以及与细胞损伤的关系，如何调控紊乱的细胞因子网络等题目前尚未阐明。曲美他嗪由于其能够改善心肌代谢，从而能够改善心力衰竭患者心肌能量代谢，影响神经内分泌系统，减少炎症细胞因子，抗氧化应激以及延缓心室重构等，最终改善左室收缩和舒张功能，但其在慢性心衰指南中的推荐证据不足。该药物是否对慢性心衰伴有慢性炎症致持续性心肌损伤有积极的作用、是否对延缓心衰进展有积极作用尚有待探讨。
慢性心衰伴血清cTn水平升高患者势必存在心肌损伤，在临床工作中对此类患者重视不够且治疗也没有针对性，常规的心衰治疗不能有效延缓cTn水平升高，抑制患者的病情恶化。因此，对于血清cTn水平升高的心衰患者的监测和强化的治疗极为重要。
    本研究通过观察缺血性心肌病患者的cTn及炎症指标与预后的关系、加用相关抗炎症药物后的效果、其与炎症反应的关系及干预的效果，探讨缺血性心肌病患者心功能不断恶化的可能机制及防治措施，以延缓缺血性心肌病的进展，完善心衰治疗的策略。
参考文献：
1. Go AS，Mozaffarian D，Roger VL，et a1．Heart disease and stroke statistics-20l3 update：a report from the American Heart Association[J]．Circulation，2013，127：e6-e245．
2. 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014,中华心血管杂志，2014，42 (2)：98-122 .
3. Podun S，Ventura HO。Mulumuoll M，et aI．Cardiac troponin I level in heart failure．Cardiology Review，2004，121：21-25．
4. Perna ER，Macin SM，Canella JP．et a1．Ongoing myocardial injury in stable severe heart failure：value of cardiac troponin T monitoring for high-risk patient identification．Circulation．2004，110：2376-2382．
5. de Antonio M, Lupon J, Galan A, et al. Combined use of high-sensitivity cardiac troponin T and N-terminal proB type natriuretic peptide improves measurements of performance over established mortality risk factors in chronic heart failure[J]. Am Heart J, 2012, 163(5): 821-828.
6. 孟自力，张浩，胡盛寿. 大鼠缺血性心力衰竭心脏减负荷模型的制作 中国实验外科杂志， 2013，0 (5)：1077-1078．
研究内容及研究方案
1.研究目标、研究内容和拟解决的关键问题；
研究目标
    通过临床研究，证实肌钙蛋白升高对缺血性心肌病进行性加重的诊断的指导意义，炎症反应对缺血性心肌病不断进展的促进作用。证实在缺血性心肌病常规治疗基础上加用抗炎症相关药物（曲美他嗪）对心衰进展的防治作用，以延缓心力衰竭的进展。
研究内容
回顾性分析近两年在我院住院的缺血性心肌病患者200例，按照NYHA分级方案进行心功能分级，分析不同心功能分级患者hs-cTnT、hs-CRP、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、TNF-α、IL-1-β、IL-6水平、左室射血分数及其预后的相关性；同时根据hs-cTnT水平进行分组，分析其与hs-CRP、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、TNF-α、IL-1-β、IL-6水平及左室射血分数及其预后的相关性。
（2）在常规缺血性心肌病治疗基础上加用曲美他嗪，观察cTn水平及其动态变化、炎症指标、心功能的影响及预后，探讨延缓缺血性心肌病进行性加重的可能机制及进一步干预措施。
拟解决的关键问题
（1）应用cTn作为缺血性心肌病进行性加重的指标之一，观察其与缺血性心肌病进展及与炎症反应的相关性。
（2）在缺血性心肌病常规药物治疗基础上给与曲美他嗪治疗，探讨缺血性心肌病的可能机制及进一步干预措施。
2.拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、统计学方法；
拟采取的研究方法、技术路线、实验方案
1）回顾性分析：
    回顾近两年在我院住院的200例缺血性心肌病患者的临床指标，包括一般临床资料、、生化指标（血脂、肝肾功能）、超敏肌钙蛋白T （hs-cTnT）、高敏C反应蛋白（hsCRP）、氨基末端脑钠肽前体水平（NT-proBNP）、超声心动图、心功能各项指标、用药及预后随访等。并按照如下方法进行分组统计：
（1）按照NYHA分级方案进行心功能分级，分析不同心功能分级患者hs-cTnT、hs-CRP、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP） 、TNF-α、IL-1-β、IL-6 水平、左室射血分数及其预后的相关性。
（2）根据hs-cTnT水平进行分组，分析其与hs-CRP、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP） 、TNF-α、IL-1-β、IL-6 水平及左室射血分数及其预后的关系。
2)临床观察（见图1）
①入选标准：均为缺血性心肌病（既往有心肌梗死病史和心电图表现，或冠脉造影显示严重冠脉病变）均符合Framingham心力衰竭诊断标准：主要标准包括颈静脉怒张，夜间阵发性呼吸困难或端坐呼吸，急性肺水肿，心脏扩大，第三心音奔马律，肝颈静脉反流征阳性；次要标准包括夜间咳嗽，踝部水肿，劳力性呼吸困难，胸腔积液，心动过速(>120bpm)，肝脏肿大。这些患者按照《中国心力衰竭诊断与治疗指南2014》的要求进行正规药物、介入或外科手术治疗，没有冠脉缺血发作的证据，进入稳定阶段一个月后入选该项研究。另外，心脏瓣膜病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、致心律失常型右室心肌病、围生期心肌病、酒精性心肌病、先心病等不在本研究范围内。
②排除标准:合并严重感染、急、慢性肺部疾患、心包疾患、肿瘤、中度或重度肝肾功能异常、活动性脑血管病、血液系统疾患、甲状腺疾患及自身免疫系统疾病。
③分组：将200例患者随机按照是否应用曲美他嗪分为应用曲美他嗪组（治疗组）、安慰剂组（对照组）如下：
A治疗组100例，按照指南要求，在常规药物治疗加用曲美他嗪20 mg，3次/日。
B对照组100例，按照指南要求，在常规药物治疗加用安慰剂淀粉20mg，3次/日。
④观察指标：分别于入组时、3个月、6个月、12个月临床观察临床症状、体征、再入院、死亡等，进行6分钟步行实验、超声心动图检查，取空腹静脉血测定血脂、肝肾功能，应用电化学发光法检测hs-cTnT、免疫比浊法检测hs-CRP、化学发光法检测TNF-α、IL-1-β、IL-6等。

图1.   临床观察
本课题的可行性、可靠性
1）我院是心脏病专科医院，有丰富的病源，CICU科每年收治心衰患者300余例，科室内有研究生和具有科研工作能力和经验的人员数名，能够保证临床工作的完成。
2）本人曾经主持三项课题的临床和基础研究工作，一项曾获市级科技进步三等奖，临床和科研工作经验丰富。我院的心血管研究所动物实验室和分子生物学实验室设施齐全，设备先进，科研人员经验丰富，均能提供良好的人员和设备支持。
3）前期工作：我们观察到心衰患者中cTn增高者心衰进展快，再住院率高，死亡率高，且与hsCRP增高呈正相关。我科主要收治心力衰竭患者,并已对出院患者进行全员随访。
统计学方法
　　所有数据均使用SPSS19软件进行统计学分析，计量资料以均数士标准差( ±s)表示，计量资料采用t检验；计数资料用率表示，两组间比较用X2检验，P<0.05为差异有统计意学义。
3.研究计划及预期研究成果。
总体安排及进度
2015,01—2015，06：回顾性总结病例，同时开始临床观察
2015,07—2015，12：临床观察
2016,01—2016，06：临床观察及指标检测
2016,07—2016，12：资料分析统计，发表文章，撰写结题报告
预期研究成果
　　通过临床研究，证实肌钙蛋白升高对缺血性心肌病进行性加重的诊断的指导意义，炎症反应对缺血性心肌病不断进展的促进作用。证实在缺血性心肌病常规治疗基础上加用抗炎症相关药物（曲美他嗪）对心衰进展的防治作用，以延缓心力衰竭的进展。。培养研究生1人，发表论文1-2篇，以成果认定的方式结题。
研究基础
⒈与本项目有关的研究工作基础
我们观察到心衰患者中cTn增高者心衰进展快，再住院率高，死亡率高，且与hsCRP增高呈正相关。本团队能够熟练完成大鼠LAD结扎致心衰模型。
⒉开展本项目已有的工作条件
我院是心脏病专科医院，有丰富的病源，CICU科每年收治心衰患者300余例，科室内有研究生和具有科研工作能力和经验的人员数名，能够保证临床工作的完成。本人曾经主持三项课题的临床和基础研究工作，一项曾获市级科技进步三等奖，临床和科研工作经验丰富。我院的心血管研究所动物实验室和分子生物学实验室设施齐全，设备先进，科研人员经验丰富，均能提供良好的人员和设备支持。
3.申请者已取得的研究工作成绩
     冯津萍 医学硕士、主任医师、任天津医科大学和南开大学医学院硕士生导师10余年,现任CICU科主任。其从事心内科临床工作二十余年,精通心内科的常见病、多发病和疑难病的诊治，致力于冠心病与炎症关系的相关研究和心脏疑难危重症的防治，特别是心力衰竭的防治。能够完成冠脉介入4级手术，具有丰富经验。曾在美国斯坦福大学附属医院心内科做访问学者。发表论文20余篇。
发表论文:
（1）脂多糖诱导高脂家兔动脉血管重塑的研究 通讯作者 《中国循环杂志》，2014年第6期
（2）2型糖尿病患者急性心肌梗死急性期血脂特点 通讯作者 《天津医科大学学报》2013年 第1期
（3）白细胞计数与急性心肌梗死范围及管腔狭窄程度的关系探讨 通讯作者 《中国分子心脏病学杂志》2011年 第5期
（4）老年人下肢动脉硬化与冠心病关系的研究 第二作者 《中国慢性病预防与控制》2010年 第4期
（5）冠心病合并糖尿病与下肢血管动脉硬化关系的研究 通讯作者 《天津医药》2008年 第12期
（6）下肢动脉硬化与冠心病相关性的血管超声研究 第一作者 《天津医药》2007年 第8期
（7） 川芎嗪对血管平滑肌细胞增殖抑制作用的探讨 第一作者《中草药》2007年 第1期
（8） 血管内皮损伤后血管平滑肌细胞增殖的机制 第一作者《中华急诊医学杂志》2005年第9期
天津市胸科医院冯津萍