心脏康复及曲美他嗪改善冠心病合并2型糖尿病患者活动耐量及生活质量研究
立论依据
（一）项目的背景和意义
　　心血管疾病是严重威胁人类健康的疾病之一。随着中国经济水平不断提高，城市化、老龄化不断进展，中国人民的生活方式较几十年前有了巨大的变化。但是，随之而来的心血管疾病危险因素水平也持续上升。近年来心血管疾病患病率快速升高，严重威胁着国民健康，也给家庭和社会带来巨大的经济负担。2013年全国约有2.3亿心血管疾病患者，平均每5名成年人就有1名心血管疾病患者。其中，高血压患者约2亿，卒中患者约700万，心肌梗死患者约200万，心力衰竭患者约420万[1, 2]。心血管疾病是中国最主要的死亡原因，占总死亡数的40%。在中国2012年共有约350万人死于心血管疾病，每10秒就有1人因此死亡。 [3]冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CAD/冠心病）作为心血管疾病的重要组成部分，具有高死亡率、高致残率等特点，严重的冠状动脉病变常常导致难治性心力衰竭以及恶性心律失常，可消耗大量的社会资源[4]。然而如果能及早防控，就可以显著增加患者的生活质量，甚至可以进行一般的日常工作，所以加强防治的重要性不言而喻。
目前已经有明确证据提示对于冠心病患者而言，改善生活方式、尽可能去除危险因素、适当的药物应用可以减少致命与非致命性不良事件的发生。[5]有研究显示心脏康复可以提高平均6分钟步行距离达15%（170m）。[6]尽管如此，日常预防及康复策略仍有不少欠缺，国外有不少学者报道，心血管急性事件发生后患者停止用药现象相当普遍[7]。这个问题在中国尤其严重。2011年发布的PURE研究报道，低收入国家中冠状动脉疾病患者应用疗效确切的二级预防药物比例低至3.3-9.7%[8]，药物治疗比例低，人群中总体疗效必然不佳。药物尚且如此，我国心脏康复情况更加不容乐观，大部分医院并没有把心脏康复作为冠心病治疗的一项常规项目。所以，在我国发展心脏康复意义重大。
糖尿病作为冠心病的等危症，在我国人群中发病率高，2008年国家卫生服务调查显示，我国糖尿病总体患病率10.7‰，城市患病率27.5‰[3]，2007年中国的调查结果显示，在调查对象中，糖尿病患病率已达9.7%，15.5%的调查对象处于糖尿病前期(包括空腹血糖受损和糖耐量减退)[9]。2型糖尿病易引起血管病变等并发症，与冠心病有密切的联系，相互影响。2007-2011年法国阿基坦地区的一项调查显示，11.5%的糖尿病患者存在缺血性心肌病，0.47%-0.40%的糖尿病患者存在心肌梗死。[10]对糖尿病合并冠心病的患者进行特别关注是很有必要的。
曲美他嗪是一种改善心肌营养代谢的药物，可抑制游离脂肪酸氧化，有助于细胞额外储存保存磷酸肌酸(PCr)与三磷酸腺苷(ATP)，缓解细胞酸中毒、钙离子过量与自由基引起的细胞损伤，以更好耐受缺氧状态。[11-13]Fragasso等研究了左心衰患者应用曲美他嗪的疗效，结果显示曲美他嗪可有效改善运动耐量。[12]Belardinelli等研究显示，在缺血性心肌病患者中应用曲美他嗪，可获得运动耐量改善、运动峰值耗氧增加及射血分数的改善。[14]Zhao 等报道，在糖尿病并发特发性扩张型心肌病的患者中应用曲美他嗪，可改善活动量，减低BNP值。[15]Vitale等报道，曲美他嗪对周围血管疾病患者也具有改善活动耐量的作用。[13]但该药物是否对糖尿病合并冠心病患者同样具有改善活动耐量的作用，目前缺乏大样本双盲对照临床试验结果，值得进一步研究。

（二）国内外研究现状和研究趋势
    1995 年美国公共卫生保健部、卫生保健政策研究所、美国心肺血液研究所出版的《心脏康复与二级预防指南》[16]对于心脏康复的定义是：“心脏康复是一个长期医疗项目，其中涉及医学评价、运动处方、矫正心脏危险因素、教育、咨询和行为干预。用以减轻心脏病的生理和心理影响，减少再发心肌梗死和猝死的危险，控制心脏症状，稳定或逆转动脉硬化过程和改善病人的心理和职业状态”。国际上通常认为心脏康复适用于既往1 年内发生过⑴急性心肌梗死/ 急性冠脉综合征；⑵冠状动脉旁路移植术；⑶经皮冠状动脉介入治疗；⑷慢性稳定型心绞痛；⑸心脏瓣膜修补术或置换术；⑹心脏移植或心肺联合移植；⑺心脏起搏器植入术后等心血管事件的患者。[17]近年来随着经皮冠脉介入术、冠脉搭桥等技术的开展，心脏康复的目标人群已经扩大为所有心血管疾病患者，包括心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、心肌病及心脏外科的其他治疗，例如冠状动脉搭桥、冠状动脉球囊扩张、支架植入或瓣膜置换术的患者，还包括风心病、起搏器或转复除颤器植入术、心肺移植术患者。现有的各种指南（包括稳定型心绞痛、ST 段抬高急性心肌梗死、非持续ST 段抬高急性冠脉综合征、经皮冠脉介入术、冠脉搭桥、心力衰竭、瓣膜性心脏病）均将心脏康复列为推荐。[16, 18-20]
    国内外的心脏康复研究已取得众多成果，在糖尿病合并冠心病的特殊人群中也有相应的研究。Mourot 等证实合并DM 的CAD 患者能通过CR 训练获得精神与体力的改善[21]。近来，国外学者也有应用短信息发送的形式提醒患者用药及进行宣教等，改善依从性，获得了良好效果[22]。
我国行心脏康复起步较晚，开始引入是在20 世纪80 年代末、90 年代初，最初只有3 家医院（河北省人民医院、北京安贞医院和福建省老年医院） 实施，至目前为止，开展CR 的医疗机构则已覆盖全国20 个省（市），目前我国的心脏康复已进入有组织的发展时期。[23]但由于国内心脏康复力量匮乏，机构不足，康复治疗存在比较严重的缺陷，影响了患者的远期疗效，有待于进一步提高改进。
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:111-117.
研究内容及研究方案
研究目标：
1.评估曲美他嗪及心脏康复治疗的整体方案对冠心病合并糖尿病患者活动耐量、生活质量的改善情况，研究曲美他嗪及心脏康复治疗是否可以降低主要心血管不良事件的发生。
2.提供应用数据，试验把心脏康复治疗作为冠心病合并糖尿病的标准治疗手段之一推广的可能性。
研发内容：
1.样本收集
    筛选本院（包括门诊及住院患者）符合冠心病、糖尿病等下列入选标准，不符合排除标准的患者，签署知情同意书，进入分组设定，分别按下述治疗方案进行治疗，并进行观察记录。
 1.1入选标准如下：
   1.1.1冠心病
经冠状动脉造影明确诊断，由心内科专业医师操作完成。结果评定依据美国心脏病协会标准：冠状动脉狭窄程度为狭窄部位与临近正常管径比较管径减少百分比, 以狭窄直径>=50%累及主要冠脉分支作为冠心病诊断标准, 根据累及冠状动脉支数分为 0、 1、 2 、 3支病变，累及左主干者以同时累及前降支和回旋支计算。[24]
  1.1.2糖尿病
    1999 年 WHO 糖尿病诊断标准：糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖>=11.1mmol/L, 或FPG>7.0mmol/L, 或OGTT 2h PG>11.1mmol/L。需重复一次确认。[25]
1.2排除标准如下：
1.2.1并发其它系统严重疾病，预计生存时间<1年
1.2.2终末期心力衰竭，心功能III-IV级
1.2.3治疗依从性差
1.2.4具有精神症状，难以进行语言交流、康复指导的情况
1.2.5并发糖尿病足、肢体功能障碍、脑卒中后遗症等难以进行活动能力评估的疾病
1.2.6拒绝参与试验或其它情况难以长期随访
1.2.7参与其他临床试验
1.3设定分组方法如下
    应用开放式随机分组方法[26]。方法为简单随机化分组：具体步骤如下： (1)编号: 将共计N（2000例左右）例入选患者从1到N编号。(2)获取随机数:从Excel随机函数产生0-100整数随机数字，生成随机数字表，以中任意数字开始，沿同一方向顺序获取，每个病例一个随机数字; (3)求余数: 随机数除以2求余数，得到0或1的2个值; (4)分组: 如果值为0，则分至曲美他嗪及综合康复治疗组（治疗组），如果值为1，则分至普通标准治疗（对照组）; (5)调整: 假如共有n例待调整, 需要从中抽取1例,取一个0-100间的整数随机数,除以n 后将得到的余数作为所抽实验单位的序号(若整除则余数为n)。统计基线参数如年龄、性别、血糖血脂等应无显著差异。
2.治疗方案
2.1普通标准治疗（对照组）：冠心病治疗按《冠心病诊断与治疗指南》[27]、中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012[28]及相关医学教材执行，糖尿病控制按《中国2型糖尿病防治指南(2010年版)》[25]执行，由专科医师诊断并执行，药物治疗主要包括：抗血小板聚集药物如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等；他汀类药物如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等；B阻滞剂如美托洛尔、比索洛尔等；ACEI/ARB如培哚普利、厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦等；硝酸酯类药物如单硝酸异山梨酯等；钙离子拮抗剂如硝苯地平控释片、氨氯地平、非洛地平等。药物依从性信息获取由定期随访途径获得。
2.2曲美他嗪及综合康复治疗组（治疗组），除普通标准治疗方案以外，增加综合心脏康复及曲美他嗪药物。具体包括如下：
个体化的营养与糖尿病教育、戒烟、心理支持、药物调整、危险因素控制和运动训练的综合康复治疗，为患者提供24 小时咨询服务，以改善血压、糖化血红蛋白和运动耐量为训练目标。对患者的焦虑、抑郁等精神状态进行评估和干预。
治疗组应用药物除其它常规药物治疗外，增加应用曲美他嗪 20mg tid po。对照组不予以相应安慰剂对照。
3.观察记录
观察记录时间：入院即刻、出院当天，出院6月，出院1年。随访途径包括门诊随访、病房预约随访、电话随访。记录项目如下：
3.1主要不良心血管事件(major adverse cardiac events, MACE)，再次心肌梗死、急性心力衰竭发作、猝死(心源性)等情况
3.2其它重要不良事件，如再入院、大出血、脑卒中、猝死(不明原因)等情况
3.3血压、心率、血糖、血脂、肝肾功能电解质、糖化血红蛋白，体质指数 (Body Mass Index ,BMI=体重(kg)/身高(m)2)
3.4身心健康评估量表：汉密顿抑郁量表[29]，健康调查简表SF-36[30]，退伍军人特定活动问卷
3.5心脏超声测量LVEF、LVEDd/LVEDs
3.6 6分钟步行实验:步行6分钟，记录步行距离。（1月内发生急性心肌梗死、不稳定性心绞痛，静息心率>120次/分，收缩压>180mmHg或舒张压>100mmHg为禁忌症）[31]
4.数据分析与统计
　　各项数据结果的统计学分析处理应用SPSS22.0分析软件，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，检验样本的群体代表性。应用相关性分析方法对性别、年龄、BMI等影响因素进行相关性分析。统计康复组与对照组在6分钟步行试验中的运动耐量、LVEF、身心健康量表等结果数据有无显著性差异，以Logistic回归预测MACE事件的危险因素，研究心脏康复是否能成为降低MACE事件的预测因素。

研究基础
　　宁波李惠利医院心血管内科专业技术力量雄厚，现有主任医师、教授7人，副主任医师、副教授5人，硕士生导师3名，具博士学位4人，硕士学位22人，主管技师和护理人员25名。目前包括临床、冠心病介入、起搏电生理、心脏超声、心电图室、心脏专用导管室，心血管生化及分子生物学实验室等部门，拥有心脏专科病床75张，每年专科门诊20000人次以上，出院3500人次以上，病种齐全，拥有国内外先进的心血管临床仪器及设备，能开展各种成人心脏血管疾病的诊断、治疗技术。在冠心病、急性心肌梗塞、心跳呼吸骤停、顽固性心衰等方面具有丰富的治疗经验，能够胜任个体化治疗和复杂、疑难心血管病的诊断、治疗技术水平在省内处于先进行列，在省内享有盛誉。每年开展冠状动脉经皮成形术(PTCA)及支架术约500例，并开展急性冠状综合症的紧急介入治疗，为省领先医院之一。
关键技术：
    本研究中，临床病例的入组收集、随访以及长期教育为关键技术。本研究样本量大，约2000例，入组标准严格。患者长期生活方式教育、心理健康辅导存在困难，用药随访时间较长，大量患者运动耐量测试耗时较长，患者很容易中途退组。医护人员总工作量大，可能出现难以个体化的情况。
  解决途径：
1.充分发挥医院信息化优势，尽可能提供远程服务，利用信息化途径如电话、短信息、网络、新媒体等提供咨询服务，减少患者到医院的次数。
2.本项目设有专门人员整理临床资料。相关观察及检测项目均可完成。
胡万英