规律有氧运动联合曲美他嗪对于老年冠心病患者运动耐力的影响
立论依据
　　冠状动脉粥样硬化性心脏病是最常见的心脏疾病，已成为全世界最常见的死因以及患者住院的主要原因之一[1]。
心血管疾病康复的最初记载始于19世纪初的欧洲，20世纪中叶人们逐渐认识到低强度运动给心梗后患者回归正常生活带来巨大的希望，到20世纪80年代末，运动训练被确立为心脏康复综合程序的关键部分。
　　Jeng [2]等学者认为运动评估对于测量运动耐力是安全可行且有效的，运动时间、运动强度是影响心力衰竭患者生活质量的重要因素，特别是身体机能方面。Grigaliūnien?研究认为心肺康复训练可用最大耗氧量、最大心率等来评估病人的运动耐量。
　　Feuerstadt[3]跟踪随访了600名参加为期12周心脏康复训练的患者，其中37%的患者有陈旧性心肌梗死，44%近期接受PCI治疗，39%有支架植入术病史，研究者发现每增加一个METs可单独降低死亡率34%。
　　Giallauria[4]探讨了开展长期的早期心脏康复运动（急性心肌梗死2周内）是否有利于心肌再灌注及左心室功能的研究。研究者将50名患者随机分为心脏康复运动组、维持日常活动量和正确生活方式组，6个月后，康复运动组的患者心肌缺血发生率明显减少（p<0.01）,左心功能明显改善（p<0.005）,同时最大耗氧量明显增加（p<0.0001）, 而维持日常活动量和正确生活方式组却无明显改变。因此，研究认为开展长期的早期心脏康复运动有利于心肌灌注，可以改善急性心肌梗死患者的心功能。
　　曲美他嗪（TMZ）是一种细胞保护药物，可抑制脂肪酸氧化，刺激总的葡萄糖利用，包括糖酵解及葡萄糖氧化,由于脂肪酸氧化利用比葡萄糖氧化效率低，它可能通过降低游离脂肪酸氧化和提高丙酮酸脱氢酶数量来改善心肌收缩功能,在低流量缺血的情况下规范代谢紊乱。Fragasso[5]指出心力衰竭病人服用TMZ 20mg tid 90天后，磷酸肌酸（PCr）/三磷酸腺苷(ATP)比值(心肌能量测定)提高33，NYHA等级改善，代谢当量（METs）增加，而对照组无明显变化。在Belardinelli[6]一项研究中发现，缺血性心脏病患者每日服用曲美他嗪20mg tid联合每星期3次的有氧运动，8星期后摄氧峰值提高25％，明显高于单独服用曲美他嗪组及单独有氧运动组（P<0.001）,同时左室射血分数也得到明显改善。国内许晓晗[7]等研究了曲美他嗪对PCI术后左心室功能的影响，发现研究组于PCI术后坚持口服常规剂量曲美他嗪12个月后(20 mg、3次/d)，左心室收缩末内径明显低于对照组，左心室射血分数明显高于对照组。
　　上述研究充分说明了运动训练对心脏康复的重要性以及代谢治疗对缺血性心脏病患者心功能改善的重要性。目前，国内外尚无研究探讨有氧运动联合曲美他嗪对于老年冠心病患者运动耐力的疗效，因此本次研究想探讨有氧运动联合曲美他嗪治疗是否可改善老年冠心病患者的运动耐力、生活质量等。
研究内容及研究方案
研究目标：   
1.探索规律有氧运动联合曲美他嗪治疗能有效提高老年冠心病患者的运动耐力及生活质量，有效恢复其社会功能和心理健康。
2.进一步验证代谢治疗在心脏康复中的重要作用。
3.代谢治疗有效降低老年冠心病患者心绞痛发作频率。
4.规范的心脏康复有效提高老年冠心病患者心血管危险因素控制率。
 研究内容：
1.通过评估患者临床症状、体征、既往病史、检验检查结果，根据2011AHA/ACCF冠心病二级预防指南的诊疗规范给所有老年冠心病患者制定常规治疗方案。
2.通过运动试验、6分钟步行试验、心超、心电图等检查手段评估所有老年冠心病患者的心肺功能、运动耐力。
3.给参与康复的老年冠心病患者制定合理的个体化运动处方，康复治疗师定期评估患者的康复情况，及时调整运动处方。
4.根据研究方案增加代谢治疗的康复患者给予曲美他嗪治疗处方。
5.评估老年冠心病患者研究前后的生活质量（SF-36）、心理状态（SAS、SDS）和社会功能情况。
6.观察所有患者的心绞痛发作频率，观察有无新发心血管事件。
7.定期评估老年冠心病患者心血管危险因素的防控情况。
拟解决的关键问题：
1.制定规范的研究方法和工作制度，严格按照研究方案执行，确保研究的顺利进行。
2.培训专业的心脏康复医师对老年冠心病患者进行知情同意、制定个体化康复处方以及康复过程中的跟踪指导与随访技巧。
3.培训专业的心脏康复医师、治疗师对老年冠心病患者进行运动耐量、心理及生活质量的评估。
研究方法：
    拟入组老年冠心病患者150例，随机分为A、B、C 3组，每组各50例，研究时间为12周，研究前后分别进行心肺功能、运动耐力、生活质量、心理状态、血尿常规、血脂、血糖、肝肾功能评估。   
    入选标准：年龄≥60岁，符合WHO冠心病诊断标准，根据NYHA分级为心功能I～III级。
排除标准：急性冠状动脉综合征、急性心力衰竭、甲状腺疾病、心肌炎、心包疾病、严重肺功能不全、严重肝肾疾病、严重感染、严重肢体活动障碍、精神障碍性疾病或严重认知功能障碍不能签署知情同意及配合康复师训练者。
分组：
A组：常规治疗。
B组：常规治疗+规律有氧运动。
C组：常规治疗+规律有氧运动+曲美他嗪治疗。
治疗方法：
1.常规治疗：按照2011AHA/ACCF冠心病二级预防指南的诊疗规范进行常规治疗。
2.规律有氧运动：运动前5～10分钟热身操，运动后5～10分钟整理操。
运动方式：步行、踏车、太极拳、健身操等有氧运动，可个体选择。
运动强度：中低强度有氧运动，目标心率=（最大运动心率-静息心率）×运动强度%+静息心率；＜60%为低强度运动，60%～75%为中等强度运动。
运动时间：30～60分钟/课时。
运动频率：每周3～5次，疗程12 周。
3.曲美他嗪治疗：盐酸曲美他嗪20 mg/次，3 次/d，疗程12 周（商品名：万爽力，法国施维雅药厂）。
检查评估方法：
1.心肺功能、运动耐力：运动试验、6分钟步行试验、心超、心电图。
2.生活质量：健康调查简表（SF-36）。
3.心理状态：宗氏焦虑自评量表（SAS）、宗氏抑郁自评量表（SDS）。
4.其他检验：血尿常规、血脂、血糖、肝肾功能。
5.其他观察指标：心绞痛发作频率、新发心血管事件。
统计学方法：
    应用SPSS 18.0 统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t 检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2 检验。以P ＜ 0.05 为差异有统计学意义。

参考文献
[1]Finegold JA, Asaria P, Francis DP (4 December 2012). "Mortality from ischaemic heart disease by country, region, and age: Statistics from World Health Organisation and United Nations". International journal of cardiology 168 (2): 934–45. 
[2]Grigaliūnien? A, Ramonas A, Celutkien? J, Sileikien? V, Rudys A, Juocevi?ius A, Laucevi?ius A. Cardiorespiratory parameters of exercise capacity in a healthy Lithuanian population: the pilot study. Hellenic J Cardiol. 2013, Mar-Apr;54(2):107-18.
[3]Feuerstadt P, Chai A, Kligfield P. Submaximal effort tolerance as a predictor of all-cause mortality in patients undergoing cardiac rehabilitation. Clin Cardiol. 2007 May;30(5):234-8.
[4]Giallauria F, Acampa W, Ricci F, Vitelli A, Maresca L, Mancini M, Grieco A, Gallicchio R, Xhoxhi E, Spinelli L, Cuocolo A, Vigorito C.Effects of exercise training started within 2 weeks after acute myocardial infarction on myocardial perfusion and left ventricular function: a gated SPECT imaging study.Eur J Prev Cardiol. 2012 Dec;19(6):1410-9. doi: 10.1177/1741826711425427. Epub 2011 Sep 30.
[5]Fragasso G, Perseghin G, De Cobelli F, Esposito A, Palloshi A, Lattuada G, Scifo P, Calori G, Del Maschio A, Margonato A. Effects of metabolic modulation by trimetazidine on left ventricular function and phosphocreatine/adenosine triphosphate ratio in patients with heart failure. Eur Heart J. 2006 Apr;27(8):942-8.
[6]Belardinelli P，Lacalaprice F，Faccenda E，Volpe L。Trimetazidine potentiates the effects of exercise training in patients with ischemic cardiomyopathy referred for cardiac rehabilitation. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2008, 15:533–540.
[7]Xu XH, Zhang WJ, Zhou YJ, Zhou ZM, Ma HY, Hu B, Kang YP, Luo FF. [Effects of trimetazidine therapy on left ventricular function after percutaneous coronary intervention.中华心血管病杂志，2013，41（3）：205.
可行性分析：
    1.我院心脏康复科已经有15年发展史，团队成员汇集了心血管医师、心理医师、康复治疗师、营养师、药剂师、康复护师等，对各种心血管疾病的康复具有丰富的临床经验。
    2.本研究团队人员有丰富的心血管疾病诊断与康复治疗经验，进行过专业的科研培训，曾经承担并完成10余项厅部级以上科研项目，在国内外核心期刊发表论文数十篇，具有丰富的科研经验。
3.我院心脏康复科每年门诊量达＞6000人次，心血管内科每年门诊量＞20000人次，心脏康复科床位50张，每年住院＞2000人次，因此，我们有充足的病源来保证完成本研究项目。
4.我院检验检查设备先进、齐全，心脏康复科配备了先进的心肺功能检测仪、心电图、各种抢救设施，我们完全有能力完成本研究项目所需要检查的各项指标。
实验方案：
   
一、研究对象
按照入排标准筛选我院就诊的老年冠心病患者150例，所有患者签署知情同意书后随机分为A、B、C 3组，每组各50例。
    入选标准：年龄≥60岁，符合WHO冠心病诊断标准，根据NYHA分级为心功能I～III级。
排除标准：急性冠状动脉综合征、急性心力衰竭、甲状腺疾病、心肌炎、心包疾病、严重肺功能不全、严重肝肾疾病、严重感染、严重肢体活动障碍、精神障碍性疾病或严重认知功能障碍不能签署知情同意及配合康复师训练者。   
二、研究方法：
1.治疗方案：
（1).常规治疗：按照2011AHA/ACCF冠心病二级预防指南的诊疗规范进行常规治疗，疗程12 周。
(2).规律有氧运动：运动前5～10分钟热身操，运动后5～10分钟整理操。
运动方式：步行、踏车、太极拳、健身操等有氧运动，可个体选择。
运动强度：中低强度有氧运动，目标心率=（最大运动心率-静息心率）×运动强度%+静息心率；＜60%为低强度运动，60%～75%为中等强度运动。
运动时间：30～60分钟/课时。
运动频率：每周3～5次，疗程12 周。
(3).曲美他嗪治疗：盐酸曲美他嗪20 mg/次，3 次/d，疗程12 周（商品名：万爽力，法国施维雅药厂）。
2.分组治疗方案：
A组：常规治疗。
B组：常规治疗+规律有氧运动。
C组：常规治疗+规律有氧运动+曲美他嗪治疗。
3.检查评估指标：
1.心肺功能、运动耐力：代谢当量（METs）、最大耗氧量（V02max）、V02/kg、6分钟步行距离、心超（LVEF、LVEDD、FS、CI）、心电图（ST-T改变）。
2.生活质量：健康调查简表（SF-36）。
3.心理状态：宗氏焦虑自评量表（SAS）、宗氏抑郁自评量表（SDS）。
4.其他检验：血常规、血脂、血糖、肝肾功能、尿常规。
5.其他观察指标：心绞痛发作频率、新发心血管事件、心血管危险因素控制率。
4.资料与数据管理：真实、完整、准确地记录所有患者的一般临床资料和所有检验检查数据，最后计算机录入，纸质与电子记录双份保存。
5.统计学方法：
　　应用SPSS 18.0 统计软件进行统计学分析，计量资料采用（均数±标准差）表示，组间比较采用t 检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2 检验。以P ＜ 0.05 为差异有统计学意义。
预期研究成果：
    1.规律有氧运动联合曲美他嗪治疗可有效提高老年冠心病患者的运动耐力和生活质量，促进其心理健康和社会功能恢复。
2.代谢治疗能有效降低老年冠心病患者心绞痛发作频率、提高运动耐力，进一步验证代谢治疗在心脏康复中的积极作用。
3.合理规范的康复程序可提高老年冠心病患者心血管危险因素的控制率。
4.优化老年冠心病患者心脏康复程序，有一定的临床应用价值，并且对其他老年心血管疾病的康复治疗有很大的指导意义
研究基础
已开展的与本项目有关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩：：
1.申请者已创建并主持心脏康复科的临床工作15年，2003年创先在我省建立了心血管病康复的平台，成立了浙江省康复医学会心血管病专业委员会，至今已举办了7期继续教育学习班。多次在全国心血管会议上如长城会议、南方会议等发言，阐述观点、交流经验。参与了多项国际合作项目及重大课题。2012年申请者被上届中国康复医学会心血管病康复委员会授予杰出贡献奖。2013年被省康复医学会评为先进个人，省康复医学会心血管病专业委员会被评为集体先进。
2.已成立专业、综合的康复团队，包括康复医师、治疗师、营养师、药剂师、心理医师、康复护师等成员，其中从事心脏大血管康复的医师12人，具有心脏大血管康复经验的治疗师3人，硕士学历9名，博士学历1名。并定期组织大查房、病例讨论会。
3.有规范的康复流程，所有参与心脏康复的患者均需签署知情同意书，心脏康复医师开具运动处方，康复治疗师执行康复训练并记录存档(包括实施时间,训练内容,监测指标等)。
4.已经完成或正在进行的科研工作：
①省卫生厅课题“不同干预方式对青中年正常高值血压人群血压和靶器官功能变化的相关性研究”，正在进行中。
②参与国家十二五科技支撑项目之一“职业人群高血压规范化管理效果评价”，正在进行中。
③省自然基金课题“不同负荷量有氧运动对高同型半胱氨酸大鼠内皮功能及抗氧化能力的影响”，正在进行中。
④省卫生厅课题“原发性高血压患者血压控制不良对动脉硬化影响的前瞻性研究”，正在进行中。
⑤省中医药管理局课题“太极拳运动对在职高血压患者血压及职业紧张反应的研究”，正在进行中。
⑥已经完成省卫生厅课题“运动高血压与靶器官损害及药物的关系”。
⑦已经完成省卫生厅课题“冠心病心肌梗死后的社区康复和管理规范”。
⑧已经完成省科技厅国际合作项目“从生物化学角度研究太极拳缓解心理压力的作用”。
⑨参与“国家数字卫生项目全人健康服务流程技术研究与应用开发研究”并主持康复子系统。
5.已经发表的科研论文：
    ①运动治疗对老年冠心病患者冠脉介入治疗后运动耐力的影响，中华物理医学与康复杂志, 2009,31(5): 337-338。
    ②不同强度运动量对缺乏运动锻炼的老年冠心病患者心肺功能的影响，中华物理医学与康复杂志，2010,32(11): 845-848。
    ③通心络对老年高血压合并糖尿病患者踝臂指数的影响，医学研究杂志, 2012,41(5): 61-64。
    ④同型半胱氨酸与低踝臂指数老年高血压的关系，中国卫生检验杂志, 2012,22(6): 1307-1310。
    ⑤冠心病并发抑郁患者血清同型半胱氨酸、CRP、心踝指数的水平及其临床意义，浙江实用医学，2012,17(4)：250-252。
    ⑥综合康复护理干预对老年冠心病冠状动脉介入治疗后患者生活质量的影响，护理与康复，2012,11(3),211-213。
    ⑦静息血压控制正常的运动高血压患者临床特征分析及动脉弹性的比较，浙江医学，2013,35(5)：364-367。
⑧通心络对老年高血压病肾损害患者血清TGF-β1和PDGF的影响，中华中医药学刊，2013,31(8)：1712-1714。
已具备的实验条件：
1.我院具备的实验条件：有省重点实验室、省内最先进的心电图、彩超、CT/MRI等仪器设备。
2.心脏康复科设施：
（1）有心脏康复专用训练室:专门用于心脏康复的场地150平方米以上，包括心肺功能评估室、功能训练室、心身治疗室。
（2）有心脏康复需要的专用器械设备:
a.心肺运动功能检测仪：便携式及台式各一台，已完成3000余例评估。
b.平板以及踏车运动检测仪各一台，从事运动平板检测已15年，完成11000余例评估。
 （3）有急救设施：
a.心脏康复中心与心脏康复病房一体，临床医师、护士能立即到现场组织、参与抢救。
b.医院心内外科具备急诊PCI和急诊CABG手术能力。
c.有心脏电除颤仪。
d.有心电图机、心电监护仪、血压计等设备。
e.有抢救车，内配备各类急救药品（肾上腺素，硝酸甘油，多巴胺，阿托品等）。
f.有供氧设施。
　　尚缺少的实验条件：暂时没有。可能会缺少个体化需求的康复运动小器材。
　　拟解决的途径：尽量选取康复中心配备的器械、场地进行康复运动训练，条件允许时可进行采购。进行仪器检查时规范操作，减少仪器损耗，避免损坏仪器设备，保障研究的顺利进行。
浙江医院任爱华