曲美他嗪对冠心病合并房颤患者临床疗效观察
立论依据
　　随着我国人口老龄化，冠心病发病率呈逐年升高趋势，目前缺血性心脏病居全球死亡原因第一位，而冠心病是导致死亡的主要原因之一[1]。房颤作为临床最常见的心律失常类型，发病率和患病率正在不断增加，将对患者残疾和死亡产生巨大的影响，如今房颤的机制及治疗已成为焦点。房颤伴冠心病是心内科常见疾病，最终导致心力衰竭，严重威胁患者生活质量及生命安全。目前，冠心病合并房颤患者的治疗仍处于探索阶段。而如何改善心肌能量代谢已成为冠心病合并房颤的新型干预手段。
    曲美他嗪(trimetazidine TMZ)作为改善心肌代谢类药物，可以抑制3-酮酰基辅酶A硫解酶，减少脂肪酸代谢并且增加心肌葡萄糖氧化，从而增加心肌在缺血缺氧时对氧的利用效能，保护心肌及维持离子平衡等保持细胞内环境稳定的作用[2、3]。近年研究发现它能抗氧化应激以及延缓心室重构，产生更多高能磷酸产物改善心肌缺血状况，从而改善左室收缩和舒张功能，维持心脏正常功能。同时，曲美他嗪可以保护代谢性心肌细胞，减少其胞内的H+、Ca2+、Na+超载情况，提高乳酸利用度，减少胞内酮体产生和细胞缺氧酸中毒[4]。临床上已有相关研究证实曲美他嗪在冠心病的治疗是有效的。Ciapponi等关于稳定性心绞痛的研究分析中，对23项随机研究(共1738例患者)进行荟萃分析，与安慰剂相比,曲美他嗪能减少每周心绞痛发作次数及硝酸酯类药物的用量,延长ST段下降1mm的运动时间，与其他抗心绞痛药物比较,曲美他嗪至少与β-受体阻滞剂或钙离子拮抗剂同样有效,甚至有小样本临床试验显示,曲美他嗪比硝酸酯类更有效[5]。曲美他嗪不论是单用还是联合其他药物应用,对稳定型心绞痛治疗均有效。在欧洲心脏病学会、美国心脏病学会/美国心脏学会都在各自的《稳定型心绞痛治疗指南》中明确指出，曲美他嗪用于治疗稳定型心绞痛[6、7]。Tereshchenko等关于曲美他嗪治疗心肌梗死的研究中将合并2型糖尿病的急性心肌梗死( AMI) 患者52例，随机分为治疗组和对照组，治疗组在标准治疗基础上加用曲美他嗪70mg，共30d，结果，进行溶栓治疗的患者，曲美他嗪组的院内病死率显著低于对照组(5.9%比35.7%,P=0.006)，心肌梗死再发率也显著低于对照组(17.6比21,4%)[8]。曲美他嗪在房颤的治疗中有研究发现，曲美他嗪可显著改善心房组织代谢，抑制房颤的心房重构[9]。杨溶海等研究发现，曲美他嗪可延缓左心房内径增大，治疗组随访期内因房颤发作而需住院平均次数明显少于对照组；对照组与治疗组的24h房性期前收缩次数及房性心动过速发作的次数均较治疗前显著减少，且治疗组的下降幅度较对照组更大，差异均有统计学意义(P<0.05)[10]。
    房颤病因很多，冠心病是其常见病因，因此，临床上可以见到大量冠
心病合并房颤的患者，但是关于冠心病合并房颤患者的临床研究仅有零星报道。谭荣平针对冠心病伴房颤患者心力衰竭的研究中，将收治的确诊的房颤伴冠心病患者78例作为研究对象，分为观察组与对照组各42例，对照组患者使用心内科冠心病心力衰竭常规治疗，观察组患者在常规治疗的基础上加用曲美他嗪治疗，
结果是观察组患者的心功能改善显效率38.1%(16/42)、总有效率88.1%(37/42)明显高于对照组(P < 0.05），两者差异有统计学意义，观察组患者治疗后心功能指标明显优于对照组P<0.05[11]。裴野等将56例冠心病合并房颤的患者分为观察组31例和对照组25例，对照组给予冠心病二级预防，观察组加用曲美他嗪治疗，观察两组患者房颤24小时内自动转复窦率的情况，观察组有23例自动复率，对照组仅有6例自动转复窦率，两组间有明显统计学意义[12]。以上报道均为短期曲美他嗪治疗改善冠心病合并房颤患者的心脏功能改善及终止房颤的研究，目前，关于运动耐量和生活质量方面的研究甚少。而此次我们的研究将更加着重于曲美他嗪长期治疗冠心病合并房颤患者的临床治疗观察，即运动耐量和生活质量的提高及改善方面的研究。
参考文献：
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（8）Tereshchenko SN,Golubev AV,Kositsyna IV,et al.Trinetazidine in canplex therapy of acutemyocanlial infarction at the background of diabetesmellihzs type 2 [J]，Kanliologiia,2006,45(1):31-34.
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（10）杨溶海.方长庚.梁建光.美托洛尔和曲美他嗓治疗阵发性心房颤动及对血清心型脂肪酸结合蛋白的影响.中国南方心血管疾病，2014,20(2):168-170.
（11）谭荣平,曲美他嗓对84例房颤伴冠心病患者心力衰竭影响研究,现代预防医学,2012,39(20):5476-5477.
（12）裴野，薛伟珍.曲美他嗪对冠心病心房颤动的干预.中国民康医学,2007,19(8):652-653.
研究内容及研究方案
目标：曲美他嗪对冠心病合并房颤患者的临床疗效。
拟解决问题：1、曲美他嗪能否提高患者运动耐量。
            2、曲美他嗪能否改善患者的生活质量。
研究方法：一、（1）入选标准：拟选择2015年1月-2015年12月在我科治疗的冠心病合并房颤的患者200例作为研究对象：1.有明确的冠心病证据：心绞痛、 心肌梗死、冠脉造影阳性；
2.明显的心脏扩大；
3.充血性心力衰竭；
4.排除了冠心病合并重度二尖瓣反流、室间隔缺损、室壁瘤及心律失常所致的充血性心力衰竭或其他病因导致的大心脏及心力衰竭。
5．临床辅助检查明确房颤的；
（2）排除标准：1.严重肝肾功能障碍；
 2.低血压、休克；
3.严重心律失常；
5.高动力所致心衰（如甲亢、贫血等）。
二、相关指标：1、运动耐量：心脏彩超：左室射血分数( LVEF) , 左室收缩末容积指数( LVESVI) 和左室舒张末容积指数( LVEDVI)、左房内径、室间隔收缩速率〔IVSSV=（室间隔收缩期厚度十舒张期厚度）/舒张期厚度)；CEPT；6分钟步行试验：观察患者分级（1-4级），较前是否改善或提高；踏车试验观察患者ST段改变持续时间以及抬高或压低mm数；Holter记录评估患者心率、以及ST段改变持续时间以及抬高或压低mm数；临床症状：心绞痛持续时间等。
2、生活质量：临床症状；房颤负荷；心脏彩超；SF-36量表评估。
三、随机分组治疗：对照组100人：常规治疗（冠心病二级预防）。
                            观察组100人：常规治疗+曲美他嗪20mg 3次/天。
可行性分析：我院是一所三级甲等综合性医院，我院总床位达一千余张，心内科床位有230余张，病人来源充足，能充分保证研究对象入选数量。我科拥有大内科主任、市三八红旗手、市政府特殊津贴享受者、主任医师聂晓莉和四川省劳动模范、主任医师、科主任刘剑雄、副主任胡咏梅等一些市级知名专家。其中，国家心血管专科会员2人，省医学会心血管专委会委员1人，省医学会心血管流行病学专委会委员1人，省心血管康复专业委员会常委1人，成都市医学会心血管专委会委员2人,高级职称6名，副高级职称7名，其中硕士博士学位20余人。课题负责人主研多项省市级课题，课题组成员具有较高的科研能力，年富力强，人员充足，课题组成员搭配合理，实验所涉及的试剂易购买，均有试剂盒，研究所需设备我院均具备，能按期顺利完成课题研究。
统计学方法：采用SPSS13.0统计软件，正态分布计量资料用均数±标准差表示，非正态分布计量资料用中位数及其范围表示，记数资料采用频数及构成比表示。符合正态分布用成组t检验（2组间比较）或方差分析（3组以上）；不符合正态分布资料采用非参数检验。所有统计分析均以α=0.05作为检验水准。
研究计划：第一部分：依据本研究纳入和排除标准判断能否入选干预治疗期并获得患者知情同意并签署知情同意书、同时行相关检查评估后行干预治疗。
第二部分：干预一年后的相关检查评估。
第三部分：数据收集分析统计整理。
第四部分：统计结果文章发表。
研究基础
　　课题申报者胡咏梅, 副主任医师，医学硕士，现任成都市第二人民医院心内科副主任，中华医学会四川省心电生理与起搏专委会委员、四川省流行病专委会委员、四川省中西医结合心血管病专委会委员、中国高血压联盟理事、成都市心血管疾病控制中心质控专家、四川省医疗事故鉴定专家库成员、中国高血压CHIFF论坛成员。编著专业书籍3部，其中主编1部。在国家核心期刊发表学术论著40余篇，其中在中华心血管病杂志、中华内科杂志、中华高血压杂志发表多篇论著。长期从事心血管疾病诊疗工作， 擅长心力衰竭、高血压、心律失常的诊治， 擅长心脏起搏器安置术、心内电生理及心律失常射频消融术等心脏介入诊疗技术。
预期研究成果：以统计学结果文章发表作为研究成果。
成都市第二人民医院胡咏梅