曲美他嗪治疗对急性心肌梗塞患者PCI后短期及长期心功能影响研究
立论依据
　　急性心肌梗塞（Acute Myocardial Infarction，AMI）是由于冠状动脉急性
闭塞或狭窄，导致该冠状动脉供应区域心肌的严重缺血和坏死。急性心肌梗塞起病急，死亡率高，发病后12小时内约一半的急性心肌梗死患者将死于早期恶性心律失常和泵衰竭，因此，急性心肌梗死后治疗的主要思路是尽快进行血运重建[1,2]。急诊PCI可以有效的开通闭塞冠脉，恢复梗死心肌血供，挽救濒死心肌。但缺血后再灌注也会导致心肌损伤[3,4]，目前尚缺乏有效的药物预防急性心肌梗死PCI后再灌注心肌损伤。
　　急性心肌梗死患者梗死心肌区常常存在顿抑心肌，在急诊血运重建后，这一部分心肌有可能恢复活力，顿抑心肌功能的恢复对急性心肌梗死后心功能的恢复至关重要[3,5]。如何使这一部分心肌功能更好的恢复，也是目前研究的热点之一。急性心肌梗死后瘢痕组织形成以及心肌重构对急性心肌梗死患者的长期预后密切相关，存活的急性心肌梗死患者，大部分最终都会发展为慢性心力衰竭，如何对这样过程干预，提高急性心肌梗死后患者的生存率和生活质量，仍然是心血管研究领域的一大难题。
　　曲美他嗪（Timetazidine TMZ）是哌嗪类衍生物，为线粒体长链3一酮酰辅酶A硫解酶(3-KAT)抑制剂。曲美他嗪在国内外多项临床试验均证明是有效的抗心绞痛药物[6-8]， TMZ通过抑制脂肪酸氧化和刺激葡萄糖氧化从而改善心肌能量代谢[9]，提高缺血心肌对氧气的利用率，同时有一定程度的心肌保护作用，包括减轻心肌细胞内酸中毒、提高组织对缺氧的耐受力、减轻心肌细胞内钠离子和钙离子的聚集。维持心肌细胞线粒体功能和减少氧自由基的生成等[9]。但这些研究大部分都只是在细胞和动物实验中阐明曲美他嗪对慢性缺血的心肌保护作用。但是曲美他嗪在急性心肌梗死患者中应用的短期和长期效果，目前尚无定论。
动物研究表明曲美他嗪可以保护急性心肌梗死大鼠的心肌细胞，并且能显著改善大鼠梗死后心功能[11,12]。在缺血再灌注大鼠动物实验中，应用曲美他嗪处理后，可使大鼠心肌梗死面积减少，血清AST、LDH、CK活性不同程度的降低，心肌组织形态损伤有较大程度的减轻，心肌细胞超微结构损伤也有较大程度的减轻，显示曲美他嗪处理可以减轻心肌的再灌注损伤[13]。在一项犬急性心肌梗死实验研究中也发现，曲美他嗪在延迟再灌注中能进一步减少梗死周边缺血区心肌细胞的凋亡，增加存活心肌细胞数量[14]。
　　在大鼠冠脉结扎心肌梗塞动物模型研究中，曲美他嗪可降低大鼠心肌梗死后24 h血清心肌肌钙蛋白I水平，减少大鼠心肌梗死面积，并抑制心肌缺血损伤区的心肌细胞凋亡[15]。同时，在心肌梗死后心室重构/心肌纤维化的动物研究中发现，曲美他嗪既能减少AMI大鼠梗死区胶原分子的合成又能减少非梗死区胶原分子的合成，可有效延缓整个心肌纤维化的进程[16]。
　　这些动物实验发现为曲美他嗪应用于急性心肌梗死临床治疗提供了理论基础和现实意义。并且有研究显示TMZ 并不减少急性心肌梗死接受溶栓患者近期及远期病死率, 而对非溶栓者可能有益。2000年欧洲的多中心研究EM IP-FR[17]选择19 725例急性心肌梗死患者作随机、双盲、安慰剂对照研究, 将患者给予溶栓治疗分层。在患者溶栓的同时给予TMZ 40mg 静脉注射, 然后60 mg /d持续静脉给予48 h。结果显示, TMZ和安慰剂之间的短期病死率( 35 d)差异无统计学意义。但在两个分层之间却有相反的趋势, 溶栓组的TMZ和安慰剂治疗的短期病死率分别是11. 3% 和10. 5% , 非溶栓组的短期病死率分别是14. 0% 和15. 1% , 而非溶栓组的单项分析得出的病死率为13. 3% 和15. 1% 。总体上, TMZ没有明显降低病死率, 未用溶栓组患者TMZ治疗48 h病死率明显下降, 结果说明TMZ并不能减少心肌梗死溶栓治疗的病死率, 但对于非溶栓治疗的患者却可能带来益处。
因此曲美他嗪在急性心肌梗死患者中PCI血运重建后对心功能恢复的影响尚需进一步研究。尤其在减少缺血再灌注损伤方面，同时对急性心肌梗死患者的长期预后也必然是有非常大的意义。同时，在我国的一项单中心随机对照前瞻性研究中发现： TMZ治疗能够有效降低药物洗脱支架植入后支架内再狭窄和主要的心血管不良事件（MACCEs）的发生率[18]。本研究着重与研究曲美他嗪治疗对急性心肌梗死患者短期和长期的心功能影响，并对支架内再狭窄进行评估，为曲美他嗪在急性心肌梗死患者中的应用提供进一步临床循证依据。
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研究内容及研究方案
1.    研究目标、研究内容和拟解决的关键问题；
研究目标：
研究曲美他嗪治疗对急性心肌梗死患者PCI后短期及长期的影响

研究内容：
1.    急性心肌梗死患者PCI术前应用曲美他嗪对血管再通后心肌再灌注损伤的影响
2.    曲美他嗪治疗对急性心肌梗死患者PCI术后短期心功能的影响（1月内）
3.    曲美他嗪治疗对急性心肌梗死患者PCI术后长期心功能的影响（12月以上）
4.    曲美他嗪治疗对主要心血管事件(MACE)的影响

拟解决的关键问题
1.    曲美他嗪治疗术前给药是否能显著减低PCI血运重建后再灌注心肌损伤
2.    曲美他嗪能否改善急性心肌梗死患者短期（1月）的心功能和运动耐量
3.    曲美他嗪能否改善急性心肌梗死患者长期（12月）的心功能和运动耐量
4.    曲美他嗪治疗能否显著降低心血管事件(MACE)



2.    拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、统计学方法；
研究方法：本研究是一项随机，双盲，对照的前瞻性研究。在本研究中，我们把急性心肌梗死患者随机分为曲美他嗪治疗组和对照组，治疗组从确诊急性心肌梗死即给予60mg 负荷量曲美他嗪，此后给予20mg tid常规治疗剂量，并随访12月。并研究曲美他嗪治疗对急性心肌梗死患者的短期（主要为PCI术后再灌注心肌损伤影响和1月后心功能影响）和长期影响（12月后对左室功能和运动耐量影响），以及对支架内再狭窄和主要心血管事件(MACE)的影响。
研究人群：急性心肌梗死后进行PCI血运重建的患者
入组标准：1. 年龄≥18岁的急性心肌梗死患者
2. 符合急性心肌梗死诊断标准
 3. 符合急诊PCI条件（12小时以内）
排除标准：1.干扰6分钟步行试验的慢性阻塞性肺病、外周动脉疾病
2.具有任何恶性肿瘤疾病的病史
3.已知患有活动性系统性血液学疾病
4.高血压控制不佳，两次检查时静息血压> 180和/或110 mm Hg
评价指标：1. 术前，术中，术后ECG，心肌标记物，BNP
2.术前，术后心超，LVEF，心肌梗死区域等
3. 心超及多巴酚丁胺负荷心超：术后1，3，6及12月随访
4. 运动平板：术后1月，3月，6月及12月随访
5. 6分钟步行：术后1月，3月，6月及12月随访
6. BNP：术后1月，3月，6月及12月随访
7. 支架内再狭窄，术后9-12月再次冠脉造影检查
可行性分析：
1．曲美他嗪已在临床应用多年，临床安全性比较好。而且大量的证据表明曲美他嗪应用不会影响血流动力学，因此在急性心肌梗死患者中应用曲美他嗪治疗是安全的。
2．目前针对曲美他嗪对急性心肌梗死的基础研究，国内外已经有一些体外和实验动物的研究，为该药物应用在急性心肌梗死患者的临床治疗提供了较好的理论基础。
3．本项目研究依托于浙江大学医学院附属第一医院，本院是浙江省最大的综合性三级甲等医院，也是浙江省科研，临床和教学指导中心之一。课题研究主要在我院心内科介入中心进行，我院心内科介入中心每年完成心脏介入手术超过3500例，其急性心肌梗死急诊PCI术超过300例/年，为该研究的提供了丰富的病人资源。
样本量估计：
1.再灌注后心肌标记物TnI变化估算样本量：根据相关文献，预计治疗组6h后TnI比对照组低1 ng/ml，标准差为2ng/ml，??=0.05（双侧），估计最低样本量=131 对，即每组131 例受试者，具有80%的检验效能检出试验药物与安慰剂之间的6MWT 步行距离的差异具有统计学意义。考虑到一定的脱落率（不高于20%），调整样本量为300 例（150 对），即每组计划入组150 例。
2.短期心功能影响以LVEF估算样本量：根据相关文献，预计治疗组4周后LVEF比对照组高3%，标准差为6%，??=0.05（双侧），估计最低样本量=120  对，即每组120 例受试者，具有80%的检验效能检出试验药物与安慰剂之间的6MWT 步行距离的差异具有统计学意义。考虑到一定的脱落率（不高于20%），调整样本量为300 例（150 对），即每组计划入组150 例。
3.长期心功能恢复以6min步行实验估算样本量：根据相关文献，预计治疗组12月后比对照组6min步行实验增加70米，标准差为100m，??=0.05（双侧），估计最低样本量=72 对，即每组72 例受试者，具有80%的检验效能检出试验药物与安慰剂之间的6min 步行距离的差异具有统计学意义。考虑到一定的脱落率（不高于20%），调整样本量为200 例（100 对），即每组计划入组100 例。
综合以上指标，样本量预计为300例（150对），即每组计划入组150例患者
统计学方法
　　所有统计分析将采用SPSS16.0统计分析软件进行计算。定量指标的描述将计算均数±标准误，统计学检验采用双侧T检验，P值<0.05认为组间差异有统计意义。分类指标的描述将计算各类别的例数及百分数，并采用非参数Chi-Square检验，P值<0.05认为组间差异有统计意义。
3.研究计划及预期研究成果。
研究计划：
2015.1.1-2015.12.31
招募诊断为急性心肌梗死来我院进行PCI治疗的患者加入此项研究
2016.1.1-2016.12.31
   按照研究设计，患者PCI术后随访12月（包括1月，3月，6月随访节点），对招募病人进行研究。
预期研究结果：
1.急性心肌梗死患者PCI术前给曲美他嗪治疗能显著减低PCI血运重建后再灌注心肌损伤，包括术中再灌注心律失常发生率，心肌标记物变化幅度等指标。
2.曲美他嗪治疗能显著改善急性心肌梗死患者短期（1月）的心功能和运动耐量
3.曲美他嗪治疗能改善急性心肌梗死患者长期（12月）的心功能和运动耐量
4.曲美他嗪治疗能降低降低心血管事件(MACE)
研究基础
1.项目申请者长期从事冠心病的临床诊断及治疗工作，对急性心肌梗死患者的管理有丰富的经验。
2.项目的申请者主持和参与多项国家级及省部级的临床研究项目，在临床研究领域积累了大量的经验。
3.本项目研究依托于浙江大学医学院附属第一医院，本院是浙江省最大的综合性三级甲等医院，也是浙江省科研，临床和教学指导中心之一。课题研究主要在我院心内科介入中心进行，我院心内科介入中心每年完成心脏介入手术超过3500例，其急性心肌梗死急诊PCI术超过300例/年，为该研究的提供了丰富的病人资源。
浙江大学医学院附属第一医院 黄朝阳