盐酸曲美他嗪对老年冠状动脉微血管病变心功能衰竭患者心功能及骨骼肌代谢改善的研究
立论依据
　　临床常见许多胸痛经常会发生在没有明显的冠脉粥样硬化的病人中；或者发生在冠脉粥样斑块病变较轻的病人，还有些心肌梗死病人在成功PCI后病变血管没有发现残余狭窄? ，但仍出现慢血流现象或持续的胸痛等缺血症状。目前认为这些症状与冠脉微血管病变(coronary micro—vascular disease，CMD)有关。尽管冠状动脉微血管分布远较心外膜冠状动脉血管广泛,但其结构及功能不能为常规冠状动脉血管造影技术显示,因此冠状动脉微血管功能障碍的临床意义并没有如心外膜血管病变那样在医学实践中得到足够重视。近几十年来的临床证据表明,冠状动脉微循环障碍不仅在冠状动脉造影结果正常的胸痛患者,而且在其他心脏病患者中同样起重要作用。曲美他嗪是一种新型的抗心肌缺血药物，通过特异性抑制脂肪酸氧化并刺激心肌细胞葡萄糖氧化，提高三磷酸腺苷( ATP) 生成率，以达到保护心肌细胞及改善心肌舒缩功能的目的[1]。有研究也证实了曲美他嗪对冠心病心肌缺血及心功能不全患者的心脏有一定的保护作用 [2]。我们认为冠状动脉微血管病变心功能衰竭患者由于心功能下降，活动能力受限，因而可能存在着不同程度的骨骼肌萎缩和肌力下降，并成为影响心力衰竭患者运动耐量及生命质量的重要因素, 迄今为止，临床上尚缺乏改善骨骼肌代谢的良好治疗对策，肌肉收缩所需能量来自ATP的水解，而曲美他嗪选择性抑制脂肪酸β氧化过程中的线粒体酶－长链3-酮酰辅酶Ａ－硫解酶（3-KAT），部分抑制脂肪酸β氧化，增强葡萄糖氧化，提高ATP合成， ATP 释放能量及磷酸肌酸的生成起到关键作用[3，4]，如果老年冠状动脉微血管病变心功能衰竭患者骨骼肌ATP 酶和肌酸激酶显著减少，那么磷酸肌酸能量系统将不能够正常的工作。
[1] Lopaschuk GD. Treating ischemic heart disease by pharmacologically improving cardiac energy metabolism [J]. Am J Cardiol,2008,82(5A):14K17K.
[2]中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会.慢性收缩心力衰竭治疗建议[J].中华心血管病杂志，2002，30(1)：723.
[3] Fragasso CT，Perseghin G，De Cobelli F，et al. Effects of metabolic modulation by trimetazidine on left ventricular functlbn and phosphocreatine/adenosine triphosphate ratio in patients with heart failure[J]. Eur Heart J,2010,27(8):942948.
[4] Szwed H，Sadowski X，Pactocki R,et al. Antiische efficacy and toler ability of trimetazidine in elderly patients with angina [J]. Clin Drugs Invest,2010,19(1):91 98.
研究内容及研究方案
1.1研究目标
　　在心力衰竭常规治疗基础上运用盐酸曲美他嗪片对冠状动脉微血管病变心力衰竭患者进行干预治疗，评价盐酸曲美他嗪对冠状动脉微血管病变心力衰竭患者心功能改善及骨骼肌代谢改善的作用。
1.2研究内容和拟解决的关键问题
　　西北地区因其气候、环境、饮食结构等因素所致心血管病高发，冠状动脉血管病变患者多，而冠状动脉微循环障碍患者其特点为病情迁延、住院费用高，占用了大量的医疗资源和经费，如能建立符合本地区患病特点的有效的治疗模式，将有利于冠状动脉微血管病变心功能衰竭患者防治费用的减少，节省医疗资源，减轻社会负担，对提高患者生活质量，构建和谐社会有重要意义。
　　曲美他嗪在西京医院心内科临床运用已十余年，前期观察已显示出具有改善心功能，减轻相关症状，提高病人实际生活能力及生活质量等优势。而针对改善骨骼肌代谢目前尚无研究证明其优势。本研究旨在针对盐酸曲美他嗪对冠状动脉微血管病变心力衰竭患者心功能改善的同时对骨骼肌代谢改善的作用。
　　本课题运用曲美他嗪，对冠状动脉微血管病变心力衰竭患者进行干预治疗，通过统计学分析，评价患者心功能及骨骼肌代谢的改善，据此探讨曲美他嗪对冠状动脉微血管病变心力衰竭患者治疗的机理及临床应用的价值。
2.1研究方法：依照随机、对照、盲法的原则通过观察治疗组（常规纠正心衰药物治疗+康复训练+曲美他嗪）和对照组（常规纠正心衰药物治疗+康复训练+曲美他嗪模拟剂）的心功能及骨骼肌代谢的治疗效果，进行统计学分析，做出结论。
2.3 实验方案及可行性分析、统计学方法
2.31 期中分析
本试验设计有一次期中分析，采用0Brien＆Fleming中期分析法。规定总的I型错误（α）为0.05，中期分析和最终分析的名义α水平α1、α2分别为0.005（Z1=2.797）和0.048（Z2=1.977）。计划进行一次中期分析和一次最终分析，分别在研究开始后的每组完成100例时和最后完成病例时。
2.32  可行性分析
深厚的学术积累
（1）曲美他嗪是一种新型的抗心肌缺血药物，通过特异性抑制脂肪酸氧化并刺激心肌细胞葡萄糖氧化，提高三磷酸腺苷( ATP) 生成率，以达到保护心肌细胞及改善心肌舒缩功能的目的。有研究也证实了曲美他嗪对冠心病心肌缺血及心功能不全患者的心脏有一定的保护作用。盐酸曲美他嗪对心血管病的防治由来已久，有较完善的理论基础和丰富的临床经验。我院心脑血管疾病的临床诊治，已在临床应用多年，并取得良好的临床效果。
（2）申请者系心血管专家何争教授，多年来一直从事心血管专业的临床、教学和科研工作，目前承担卫生部及国家重点科研项目。
（3）参与本研究的医师中有副主任医师1名，研究生2名，均有丰富的临床经验。
我院能够给此项研究提供较好的临床，教学，科研支持：
（1）西京医院心血管科为国家批准的心血管重点专科，有开放病床200张，年收治住院病人2.3万人次，门诊接诊65万余人次，同时我科也是国家新药临床药理研究机构心血管研究室，人员素质高、职称结构合理、诊断设备先进，具有完成该课题的能力，作为主要承担者。
（2）有较为完善的设备条件：我院拥有大型血管机、高速螺旋CT、核磁共振等先进设备，有用于心血管专业的心脏彩色多普勒超声、电脑活动平板，动态血压检测系统、Holter分析系统等，设备完善的检验科,还有能研制多种剂型的药学部。
（3）我院作为国家新药临床药理研究机构，已承担了100多项中药新药的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究任务，参与了多项中药新药研发的全过程，熟悉相关法律和工作程序，为本研究的完成积累了经验。
（4）此项研究所需制剂可以得到医院药学部制剂室的通力合作。
（5）    领导重视及全院各相关部门的协作精神，是完成本课题的重要支持和条件。
2.33  数据分析及统计学方法
(一)样本量
样本量估算采用EF为效应指标。
　　预计治疗组EF值均数为0.47，对照组EF均数为0.44，两组标准差均为0.08。
取1－β＝0.9，平均疗效差与标准差的比值（σ/δ）为0.08/0.03＝2.67，进行2次分析（中期分析和最终分析）。
　　两组组例数2n＝θ（δ/σ）2＝21.16（0.08/0.03）＝150.8
此处，以1－β＝0.9，总I型错误α＝0.05，θ可查0Brien＆Fleming中期分析法界值表而得，θ＝21.16
中期分析之后若不能停止试验，则每组需继续完成76例，试验才能进行下一次分析。
　　所以，整个试验需要2×152＝304例，若考虑失访率15％，则每组共需例数调整为360例。
(二)数据分析
　　制定统计分析计划书，按计划执行。考虑组间有效性的比较，分析两组安全性情况。涉及的效应指标包括EF值、生存质量维度记分和临床事件发生率等。根据效应指标的性质和分析目的合理选择统计分析方法。由于采用随机分配两组基线资料仅报告描述性列表结果，并按ITT分析数据集和PPS分析数据集分别列表。对于剔除病例也报告基线资料。
　　按计划进行一次中期分析和一次最终分析，分别在研究开始后的每组完成75例时和最后完成病例时
　　所有完成基线评估的入选受试者，若其至少服用过一次试验药物，且接受过至少一次治疗后评价，均纳入ITT分析数据集，用于ITT分析。
所有遵循研究方案要求，依从性好（80％以上），完成全部疗程治疗的受试者纳入PPS分析数据集，用于PPS分析。
　　本研究涉及的所有统计学检验均为双侧检验，显著性水平为a＝0.05。Ｐ值按精确计算报告。所有统计分析及统计报告均应用SAS Version6.12来完成。各参数的假设检验均作两个处理组的比较。
　　所有入选的且至少服用一次试验药物的受试者将参与安全性评价（包括不良事件，实验室检查），所有治疗期间发生的不良事件将按照不良事件发生部位和严重程度列表。不良事件及实验室检查异常值的发生率亦列出。
3.研究计划及预期研究成果
3.1研究计划
(1)盐酸曲美他嗪在冠状动脉微血管病变治疗中的疗效观察。
(2)盐酸曲美他嗪对冠状动脉微血管病变心衰患者的骨骼肌代谢异常患者康复治疗的作用。
3.2预期研究成果
（1）本课题以盐酸曲美他嗪治疗心衰的研究为基础，临床疗效为依据，应用随机、对照、盲法的方法研究冠状动脉微血管病变心力衰竭患者心功能改善及骨骼肌代谢改善的作用。其思路和方法可为危重疑难疾病的治疗提供可资借鉴的经验。
（2）应用改善代谢药物对冠状动脉微血管病变进行干预国内处于起步阶段，北方地区则为空白。本研究将探讨曲美他嗪对冠状动脉微血管病变心力衰竭患者治疗的机理及临床应用的价值。
研究基础
　　申请者系心血管专家何争教授，多年来一直从事心血管专业的临床、教学和科研工作，目前承担卫生部及国家重点科研项目。西京医院心血管科为国家批准的心血管重点专科，有开放病床200张，年收治住院病人2.3万人次，门诊接诊65万余人次，同时我科也是国家新药临床药理研究机构心血管研究室，人员素质高、职称结构合理、诊断设备先进，具有完成该课题的能力，作为主要承担者。有较为完善的设备条件：我院拥有大型血管机、高速螺旋CT、核磁共振等先进设备，有用于心血管专业的心脏彩色多普勒超声、电脑活动平板，动态血压检测系统、Holter分析系统等，设备完善的检验科,还有能研制多种剂型的药学部。我院作为国家新药临床药理研究机构，已承担了100多项中药新药的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究任务，参与了多项中药新药研发的全过程，熟悉相关法律和工作程序，为本研究的完成积累了经验。此项研究所需制剂可以得到医院药学部制剂室的通力合作。领导重视及全院各相关部门的协作精神，是完成本课题的重要支持和条件。
　　但在疗效性观测中需要进行磁共振波谱测定细胞内Pcr及Pi的含量，并对骨骼肌细胞内的磷酸盐代谢产物动态监测。同时对相关理化检查：血生化检查( 血脂、血糖、肝肾功能等)、脑钠肽前体( NT-proBNP) 的水平，步行试验，心脏B超左心功能测定，定期进行上述数据的监测，将花费大量的费用及时间在实验室检查、核磁及彩超检查、其他相关单位的协作等方面，以保证受试者不退出（脱落）试验。故在研究管理方面要求较高。
第四军医大学附属西京医院何争