曲美他嗪治疗下肢动脉硬化闭塞症的疗效和机制
立论依据
　　下肢动脉硬化闭塞症（ASO）是动脉粥样硬化疾病在外周血管的具体表现,随人口老龄化和生活方式相关疾病发病率的增加,其发病率也逐年升高,病死率较高【1】,严重ASO患者5年死亡率高于乳腺癌、直肠结肠癌。大多ASO患者合并冠心病、高血压【2】、糖尿病，潜在发生心肌梗死、心力衰竭甚至心血管死亡的风险极高【3】。因此，ASO的治疗目标主要分为为改善症状和减少心血管死亡两部分。临床以抗血小板、扩血管、改善侧枝循环为主，也可应用他汀类药物调脂稳定斑块，有指征的患者可接受下肢动脉腔内介入治疗【4】、外科搭桥手或人工血管移植术治疗【5】，但仍有部分患者因缺血严重或就诊不及时而被迫截肢，甚至在院内外发生死亡。
　　曲美他嗪是哌嗪类衍生物，为代谢类药物，选择性抑制3-KAT酶，利用有限氧产生更多ATP，从而优化心肌能量代谢，并可以改善血管内皮功能【5】，降低冠状动脉血管阻力，改善冠状动脉的微循环，减少心绞痛发作【7】，增加最大心输出量、改善心脏功能，提高运动耐量【8】。研究表明，曲美他嗪能够减轻心肌缺血再灌注时引起的酸中毒和钙超载【9】；减轻氧化应激和自由基损伤; 保护线粒体功能【10】，抑制中性粒细胞浸润，减轻机体的炎症反应; 缓解心肌重构，改善心脏功能【11】。有文献报导口服曲美他嗪可以改善骨骼肌的葡萄糖代谢【12】、增加骨骼肌的携氧能力，从而改善下肢动脉的血运，可改善间歇性跛行症状，增加步行距离，但是否能提高下肢动脉血运重建后的再通率，未见相关报道。下肢动脉硬化闭塞症为全身动脉粥样硬化疾病的一部分，同样存在血管内皮功能不良、炎症反应、氧化应激和能量代谢失衡的病理生理改变，推测曲美他嗪应用于ASO患者安全有效，但目前，曲美他嗪应用于周围动脉疾病具体的疗效和作用机制尚不明确。
　　本研究拟入选100例ASO患者，随机分为常规治疗组和曲美他嗪组（每组各50例），常规治疗组根据患者综合情况，给予相应的药物治疗、腔内介入治疗和/或外科手术治疗，而不应用曲美他嗪；曲美他嗪组在常规的药物、介入和外科手术基础上，联合应用曲美他嗪。所有患者随访6个月，观察各项临床及化验辅助检查指标，观察血运重建患者下肢动脉的通畅率、再入院情况、心肌梗死、心力衰竭等心血管事件发生情况。评价曲美他嗪能否进一步改善ASO患者的近期和远期预后，减少心血管主要不良事件。并初步探讨其作用机制。
研究在常规方案的药物治疗、腔内介入治疗和手术治疗基础上，加用曲美他嗪能否进一步改善ASO患者间歇性跛行症状，增加步行距离，提高运动耐量，提高血运重建后的血管通常率，能否改善心脏功能，减少再住院、再次血运重建以及心肌梗死、心力衰竭、心血管死亡等主要不良事件。根据各项理化指标进一步探讨曲美他嗪的作用机制。为提高下肢动脉硬化闭塞症患者的生活质量、减少致残率病死率、改善预后提供新的治疗思路；为优化医疗资源的应用，提高心血管疾病的综合治疗水平提供实验依据。
参考文献：
[1]  Dormandy JA，Rutherford RB．Management of peripheral arterial disease(PAD)．TASC Working Group．TransAtlantic Inter-Society Consensus(TASC) [J]．Vasc Surg，2000，31(1 pt 2)：S1-S296．
[2]毛朝旭，党振騠，马登峰，等. 曲美他嗪对高血压病患者心脏的保护作用〔J〕. 中国循证心血管医学杂志，2009; 1( 5) : 289-92.
[3]  Poredos P, Jug B. The prevalence of peripheral arteril disease in high risk subjects and coronary or cerebrovascular patients [J]．Angiology，2007，58(3)：309-15．
[4]  Balaz, P., S. Rokosny, J. Bafrnec, and M. Bj?rck. The Role of Hybrid Procedures in the Management of Peripheral Vascular Disease[J]. Scandinavian Journal of Surgery, 2012. 101(4): 232-237.
[5]王玉琦.下肢动脉硬化闭塞症的外科治疗问题[J].中华普通外科杂志, 2003, 18 (4):197-198.
[6]杨荣礼，李雷，周晓兵，等. 曲美他嗪对不稳定型心绞痛患者血管内皮功能的保护〔J〕. 心血管康复医学杂志，2008; 17( 6) : 577-60.
[7] Onay-Besikci A，Guner S，Arioglu E，et al. The effects of chronic trimetazidine treatment on mechanical function and fatty acid oxidation in diabetic rat hearts〔J〕. Can J Physiol Pharmacol，2007; 85: 527-35.
[8]  Romualdo Belardinelli，Maridia Solenghi，Loretta Volpe，et al. Trimetazidine improves endothelial dysfunction in chronic heart failure: an antioxidant effect〔J〕. Euro Heart J，2007; 28: 1102-8.
[9]  M arazziG, Gebara O, Vitale C, et al. Effect of trimetaz-idine on quality of life in elderly patients with ischemic d-ilated cardiomyopathy [ J]. Adv Ther, 2009, 26( 4): 455-461.
[10] Mahmood Khan，Sarath Meduru，Mahmoud Mostafa，et al. Trimetazidine，administered at the onset of reperfusion，ameliorates myocardial dysfunction and injury by activation of p38 MAPK and Akt signaling〔J〕. J Pharmacol Exp Ther，2010; 333: 421-9.
[11]  Iskesen I, KurdalA T, Eserdag M, et al. T rimetazidine may protect the myocardium during cardiac surgery [ J].Heart Surg Forum, 2009, 12( 3): E175-179.
[12]  Marazzi G，Gebara O，Vitale C，et al. Effect of trimetazidine on quality of life in elderly patients with ischemic dilated cardiomyopathy〔J〕. Adv Ther，2009; 26( 4) : 455-461
研究内容及研究方案
研究目标：本研究旨在探讨在常规方案的药物治疗、腔内介入治疗和手术治疗基础上加用曲美他嗪，能否进一步改善ASO患者间歇性跛行症状，增加步行距离，提高运动耐量，提高血运重建后的血管通常率，能否改善心脏功能，减少再住院、再次血运重建以及心肌梗死、心力衰竭、心血管死亡等主要不良事件。并根据各项理化指标进一步探讨曲美他嗪治疗ASO的作用机制。力争为改善ASO患者预后，提高ASO患者生活质量探讨新思路，提高临床治疗ASO的综合治疗水平，达到减少ASO患者的致残致死率的目的。
研究内容：入选100例下肢动脉硬化闭塞症（ASO）患者，随机分为常规治疗组、曲美他嗪组，每组各50例，随访6个月，检测ABI、ECG、血管超声、超声心动图，化验检测血CRP、Npro-BNP、TNT、IL-6水平，观察两组患者近期及远期预后。观察间歇性跛行症状、步行距离、运动耐量，观察下肢血运重建1个月、3个月、6个月的通常率，观察再住院、再次血运重建及心肌梗死、心力衰竭、心血管死亡等MACE终点。根据理化指标，探讨曲美他嗪的可能作用机制（炎症机制、氧化应激机制）。
　　拟解决的关键问题：研究在常规方案的药物治疗、腔内介入治疗和手术治疗基础上，加用曲美他嗪能否进一步改善ASO患者间歇性跛行症状，增加步行距离，提高运动耐量，提高血运重建后的血管通常率，能否改善心脏功能，减少再住院、再次血运重建以及心肌梗死、心力衰竭、心血管死亡等主要不良事件。根据各项理化指标进一步探讨曲美他嗪的作用机制。为改善ASO患者预后，提高ASO患者生活质量探讨新思路，提高临床治疗ASO的综合治疗水平，达到减少ASO患者的致残致死率的目的。
2、研究方法和技术路线
　　入选100例下肢动脉硬化闭塞症（ASO）患者，随机分为常规治疗组、曲美他嗪组，每组各50例。常规治疗组：根据患者综合情况，给予相应的药物治疗、腔内介入治疗和/或外科手术治疗，而不应用曲美他嗪；曲美他嗪组：在常规的药物治疗、介入治疗和外科手术基础上，联合应用曲美他嗪。随访6个月，检测ABI、ECG、下肢动脉血管超声、超声心动图，化验检测血CRP、Npro-BNP、TNT、IL-6水平，并测定患者血浆丙二醛(MDA) 、脂质过氧化物( LOOHs)等指标，观察两组患者近期及远期预后包括：间歇性跛行症状、步行距离、运动耐量，观察下肢血运重建1个月、3个月、6个月的通常率，观察再住院、再次血运重建及心肌梗死、心力衰竭、心血管死亡等MACE终点。
　　上述各项指标录入数据库，进行统计学分析。评价曲美他嗪的疗效；根据IL-6水平，血浆MDA 、LOOHs等指标变化，做统计学分析，探讨药物的可能作用机制。并撰写相关综述和论文。
3、研究工作的总体安排及进度以及预期研究成果
2014年7月至12月，入选100例ASO患者，建立数据库、随访表
2015年1月至6月，完成临床资料搜集和随访，中期小结
2015年7月至12月，撰写综述，数据统计分析，撰写文章
2016年1月至5月，修改发表文章，成果鉴定
研究基础
与本项目有关的研究工作基础
　　天津市人民医院心脏血管治疗中心有机地整合了心血管内科和心血管外科在一起，目前下设三个科室，共计床位90张，医师队伍16人，正高级医师2名，副高级医师5名，主治医师6名，住院医师3名。临床收治周围血管疾病患者约占总床位数的60%，因此，能在短时间内成功入选100例ASO患者，并给予科学合理的药物、介入和/或外科手术综合治疗，使得该研究实施的可行性强。各项化验辅助检查均可在本院完成，其结果可信度高、可比性强，所有指标均录入数据库，资料可靠性高。
 2.开展本项目已有的工作条件
　　医疗组中在读学位的有1名博士后、1名博士、2名硕士，有专职人员从事药理基地研究工作，对临床试验从设计、入组、数据库建立、临床观察随访及统计学分析等步骤均熟练掌握。临床有充足的病源入组，科学合理的诊疗方案保证患者的利益至高无上，院内即可完成相关化验辅助检查，结果可靠，药物临床可获得，不增加患者额外的经济负担和时间消耗。
　　项目申请人曹月娟：女，39岁，医学博士（PhD），副主任医师，天津市医学会心电生理与起搏分会委员，天津市心脏学会高血压与心力衰竭专业委员会委员、心律学专业委员会委员。美国Texus Heart Institute 访问学者。天津市人民医院心脏血管病诊疗中心血管三科兼心内二科主任。从事心血管病内科临床工作15年，自2003年开始从事冠脉介入治疗及起搏电生理治疗工作。积极参与临床及基础科研工作，核心期刊发表10余篇学术论文，完成并获奖科研课题3项。
近5年发表论文：
1）20例难治性慢性心力衰竭患者心脏再同步治疗的疗效分析。中华老年心脑血管病杂志2010,12(7):654
2）干细胞治疗年龄相关性心肌梗死研究进展。天津医药,2010,38(7):635-637.
第一作者发表论文：
3）体外诱导骨髓间充质干细胞向心肌样细胞分化。中华生物医学工程杂志，2014，20（1）：1-6.
4）慢性肺栓塞误诊为冠心病临床分析。实用医学杂志，2013,29（7）：1178-1180.
5）质子泵抑制剂防治老年冠状动脉介入术后上消化道出血并发症的疗效观察。中华老年心脑血管病杂志，2011,13(2):129-131.
6）质子泵抑制剂防治经皮冠状动脉介入治疗术后上消化道出血的疗效观察。临床心血管病杂志,2010,26(8):600-601.
7）血管内超声检查指导变异型心绞痛治疗三例。天津医药，2010,38(1):69-70.
8）经皮经腔室间隔化学消融治疗肥厚型梗阻性心肌病1例。临床荟萃，2010,35(8)719-720.
天津市人民医院曹月娟