消化在线: 曲美他嗪对慢性非缺血性心衰的疗效评价
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曲美他嗪对慢性非缺血性心衰的疗效评价
立论依据
慢性心衰是目前威胁人类健康的一大问题。心衰的病因较多，除了缺血性心肌病，还有以各种心肌病或心肌炎为基础心脏病的非缺血性心肌病。近年来随着血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂的广泛应用，心衰的治疗取得了长足的进步。但是该病5年生存率仍然只有50%。因此仍有必要对其进行研究以寻求新药物、新疗法以提高生存率，改善患者预后。从1939年即有假说认为衰竭的心肌存在着相对的能量欠缺，心肌处于一种对ATP需求的状态。慢性心力衰竭患者存在慢性代谢障碍，可以直接引起血流减少和静息状态下氧供减少，并且在运动负荷等情况下，无法保证心肌糖摄入以确使心肌的机械功能有效施行。运用代谢相关药物提高心肌细胞功能的心肌代谢治疗应运而生。3-酮酰基辅酶A硫解酶抑制剂曲美他嗪做为心肌代谢辅助药物，已经被证实可以帮助改善心肌缺血，并有研究认为亦可以改善缺血性心肌病心衰症状，为慢性心衰的临床治疗带来了新曙光，但对于该类药物在非缺血性心肌病心衰患者的应用是否能够同样临床获益的研究较少，少数几个研究结论也不同。
2008年Tuunanen等人报道的研究以无糖尿病的扩张性心肌病合并心衰的患者19例为研究对象，观察曲美他嗪对其心肌灌注、心脏功能和游离脂肪酸代谢的影响。研究结果发现该药能显著改善患者心功能，使射血分数从30.9±8.5%增加至34.8±12%（P=0.027）。同时发现它能使心肌增加葡萄糖的氧化从而产生能量。另外它还具有心外效应，能改善患者的胰岛素抵抗。该研究肯定了曲美他嗪对于非缺血性心衰的疗效。
2014年Winter等人发表的文章认为曲美他嗪对于非缺血性心衰患者的心功能无明显改善作用。60例非缺血性心衰患者随机分为研究组和对照组，研究组服用曲美他嗪，对照组服用安慰剂。其他条件均齐同。服用该药6个月后两组射血分数分别为31±10%和34±8%，两组比较后无统计学意义（P=0.8）。研究组服药前后射血分数比较无统计学意义（30±10%vs31±10%，P=0.89）。
上述2个研究均以非缺血性心衰患者为研究对象，但得出的结论截然不同。究竟曲美他嗪对于这类患者有无疗效呢？要回答这个问题有必要进行大样本、长时间的观察。这就是本研究的初衷。
参考文献：
1.Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, et al. Heart disease and stroke statistics-2012 update: a report from the American Heart Association Circulation 2012;125:e2-220.
2. Neubauer S. The failing heart-an engine out of fuel. New Engl J Med 2007;356:1140-51.
3. Stanley WC, Recchia FA, Lopaschuk GD. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart. Physiol Rev 2005;85: 1093-129.
4. Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000;86:580-8.
5.Tuunanen H, Engblom E, Naum A,et al. Trimetazidine, a metabolic modulator, has cardiac and extracardiac benefits in idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation. 2008;118:1250-8.
6.Winter JL, Castro PF, Quintana JC,et al. Effects of trimetazidine in nonischemic heart failure: a randomized study. J Card Fail. 2014;20:149-54.
研究内容及研究方案
研究目标：曲美他嗪对慢性非缺血性心衰的疗效。
研究内容和方法：入组100例经过正规抗心衰治疗的慢性心衰患者，入组时心功能II-III级，EF<45%。随机分为研究组和对照组。其病因已排除冠心病、瓣膜病、先天性心脏病。研究组在常规治疗基础上给予曲美他嗪20mg tid,对照组给予安慰剂。入组时、服药3月时、服药6月时和服药1年后分别进行以下研究：①心功能评估：根据纽约心脏病协会（NYHA）分级方案；②心脏超声：明确左室收缩末期内径（LESV）、舒张末期内径(LEDV)、左室射血分数(LVEF)；③血浆N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）测定：采用罗氏诊断公司Elecsys系统；④ 6分钟步行实验(6MWT)；⑤血清游离脂肪酸（FFA）测定：采用南京建成生物工程研究所FFA 测定试剂盒：；⑥正电子发射计算机断层显像(PET)：采用GE Discovery ST 16 PET/ CT 扫描仪检测心肌细胞对葡萄糖的摄取。仅在入组1年时检查。
技术路线：
可行性分析：
1.本项目是在阅读了大量文献，掌握了国内外对曲美他嗪和非缺血性心衰研究的最新动态，与自身实践相结合的基础上提出的，在理论上、实践上均有可靠基础。
2. 本项目的支撑单位苏州大学附属第一医院是一所三级甲等医院，病源充足能保证在本项目研究期间入组符合条件的病例100例。医院具备本研究所需设备包括心脏超声、PET/CT。心内科实验室能完成NT-proBNP、FFA测定。
统计学方法：
采用SPSS软件进行统计分析，计数资料组间比较采用x2检验，计量资料组间比较采用u检验，P<0.05为差异有统计学意义。
研究计划：
1.2015年1月-2016年1月入组100例非缺血性心衰患者，随机分为研究组和对照组，对其随访研究1年。
2.分别于入组3月、6月和1年时开展下列工作：NYHA心功能分级；心超检查；NT-proBNP测定和FFA测定。1年时还需要行心肌PET检查。
3.所有资料和数据完善后于2016年2月-3月撰写论文。
预期研究成果：
曲美他嗪能改善慢性非缺血性心衰患者的心功能，能增加其心肌葡萄糖代谢，减少脂肪酸氧化。
研究基础
本项目的支撑单位苏州大学附属第一医院是一所三级甲等医院，病源充足能保证在本项目研究期间入组符合条件的病例100例。医院具备本研究所需设备包括心脏超声、PET/CT。心内科实验室能完成NT-proBNP、FFA测定。
本项目负责人在心内科临床工作18年，发表论文近20篇，其中SCI论文5篇。先后获得江苏省卫生厅新技术引进奖一等奖（2010年）和二等奖（2013年）。目前承担苏州市2012年度科技发展计划一项（SYSD2012072）。
苏州大学附属第一医院申请者:薛枫