曲美他嗪对急性冠脉综合征患者介入治疗后运动耐量及心功能的影响研究
一、立题依据
1. 研究目的与意义
　　冠心病是一种常见的心血管疾病，严重威胁着人类的健康与生命。世界卫生组织(WHO)预测到2020年该病将成为导致全球人类死亡和残疾的主导病因之一[1]。我国流行病学调查表明冠心病的发病率和死亡率呈逐年上升趋势[2]。经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention，PCI)尤其是冠状动脉支架置入术(Coronary stenting，CS)可有效解除冠状动脉狭窄及开通闭塞的冠状动脉，增加心肌灌注，显著缓解心肌缺血，提高患者生活质量，是目前冠心病治疗的重要方法之一。
曲美他嗪(Trimetazidine,TMZ,商品名：万爽力)，化学名称为1-(2,3,4一三甲基苯唑)-双氢盐酸哌嗪，是哌嗪类衍生物。可选择性抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶(long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase,LC3-KAT)，部分抑制脂肪酸β氧化，增加葡萄糖的有氧代谢，改善心肌缺血时的异常代谢状况，优化心肌能量代谢途径[3]。2013年欧洲心脏病学会指南已推荐其为冠心病治疗用药[4]。
　　已有研究表明单独应用曲美他嗪对心肌有保护作用[5]，也有研究对联合用药的效果进行了评价[6, 7]，此外一些Meta分析也对曲美他嗪与心血管死亡风险的关联进行了分析[8, 9]，上述各类研究均提示曲美他嗪在心肌保护方面有很好的疗效。曲美他嗪已应用于临床长达40年。对于冠心病患者，特别是接收介入治疗的患者，不仅有效保护心肌，预防围术期并发症，从长远看还可有效提高患者的运动耐量，改善心功能，这对其生活质量改善有更大的实际意义。目前，针对我国冠心病介入治疗患者应用曲美他嗪对其运动耐量的研究不多，个别研究应用的统计分析方法不正确，结论的可靠性存在一定的不足。故进行曲美他嗪在我国患者中运动耐量及心功能的评价研究有一定的临床意义。本研究旨在探讨曲美他嗪对急性冠脉综合征患者介入治疗后1年患者运动耐量及心功能的影响。
 2. 国内外研究现状
　　　土耳其曲美他嗪研究[10]通过11个分中心对116名男性冠心病患者分别应用曲美他嗪和地尔硫卓，评价其心绞痛发生率及ST段抬高情况，结果证实两者药效差异无统计学意义，认为曲美他嗪在稳定心绞痛方面的疗效非劣于地尔硫卓。
一项欧洲多中心研究[5]评价了曲美他嗪与普萘洛尔对稳定性心绞痛患者的疗效，结果显示在每周心绞痛发生率上，两者差异没有统计学意义。
　　TRIMPOL-Ⅱ研究[11]、Sellier的研究[12]以及VASCO研究[13]，这些国际大规模多中心研究的结果都支持曲美他嗪在治疗心绞痛患者中控制心绞痛发作方面具有疗效，在β-受体阻断剂的基础上附加使用曲美他嗪时也具有疗效。
　　在我国，也有一些研究者对曲美他嗪在心肌保护、运动耐量等方面进行评价研究[14-17]。但有些研究在分析比较治疗前后组间运动耐量水平差异时，采用的是分别比较治疗前、治疗后水平，而不是对治疗前后差值的组间差异进行统计比较，虽然得到支持曲美他嗪在改善运动耐量方面的效果，但结果的可靠性有一定的偏差。还有的研究[16]所纳入的人群为心衰患者，研究没有考虑其心功能分级对药物作用的影响，也会存在一定的偏性。
　　因此本项目拟通过随机对照试验，对有适应症的急性冠脉综合征介入治疗的患者应用曲美他嗪，评价药物对其运动耐量和心功能的影响。
3. 与本项目直接相关的前期研究基础及成果
　　本单位曾与首都医科大学进行国自然课题的合作,而且目前正在进行与安贞医院进行课题合作，而且课题申请人为临床与流行病学的双学位硕士生.目前有一篇明为(血栓抽吸联合PCI与单纯PCI对心肌再灌注影响的比较研究)待发表.
4. 参考文献目录附件
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二、研究目标与内容
1.研究目标
　　通过临床试验评价曲美他嗪对急性冠脉综合征患者介入治疗后运动耐量及心肌保护作用的效果，为我国冠心病介入治疗患者的药物选择提供科学依据。
2.研究内容
　　本研究拟采用前瞻性、单中心、随机、双盲、阳性-对照平行试验设计，对就诊于我院的急性冠脉综合症患者，根据入排标准进行连续入选，拟入组134名符合入选标准的患者参与研究。试验随机分为两组：曲美他嗪组（T组）和常规治疗组（C组）。T组给予曲美他嗪（规格：20 mg，3次/d，口服）治疗；C组给予常规治疗。两组患者根据病情均接受术后常规治疗，包括用阿司匹林、氯吡格雷、他汀类调脂药、β受体阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂等。符合入选标准的患者按1：1随机分入两组，每组67例，两组按照方案持续治疗，随访期1年，每个月随访一次，第12个月来医院完成最后一次临床随访。
　　患者基线随访检查包括：评估心功能分级, 行12导联心电图、超声心动图检查，进行6 min步行距离试验；同时进行以下实验室检查，包括血常规、血糖、电解质、肌酐、尿素氮、心肌酶、血脂水平等。随访期间记录患者主要心血管事件的发生情况，包括发生时间、治疗情况、结局等信息。
　　患者基本信息、体格检查、实验室检查、随访及临床终点均由项目组收集完成，数据统计分析在本单位完成。
　　6min步行距离试验(6MWT)：患者在50 m的长廊尽可能快地来回行走，测定6 min内所行走的距离。若在运动中出现严重胸闷、气促、胸痛、心律紊乱等，则立即终止试验。在初始试验时，进行2次适应性6MWT(2次试验间隔应≥1 h)，在适应性试验之后，再进行2次6MWT，共4次。若4次走距的差异在10%以内，则以4次走距的均值作为6MWT的结果；若差异≥10%，再增加1次试验，取其均值。
研究终点：
1、主要临床终点：
患者运动耐量水平，即通过6min步行距离试验评价；
患者心功能状况，即通过左室射血分数和心功能分级评价。
2、次要临床终点
　　主要心血管事件，包括：所有致死性/非致死性MI；所有致死性/非致死性心衰；所有所有致死性/非致死性卒中；全因死亡。
3.特色与创新点
　　目前很多研究多集中在曲美他嗪药物在冠心病介入治疗患者心肌保护以及稳定心绞痛的临床疗效上，对运动耐量及心功能改善方面的研究不多。对于冠心病患者，特别是接受介入治疗的患者，不仅要有效保护心肌，预防围术期并发症，从长远看还应该适宜有效地提高患者的运动耐量，改善心功能，这对其生活质量有更大的实际意义。本研究通过随机对照试验，对有适应症的冠脉综合征介入治疗的患者应用曲美他嗪，评价药物对其运动耐量和心功能的影响。为我国冠脉综合症患者介入治疗后临床用药提供科学依据。故本研究在研究思路和内容上有较强的创新性。
三、研究方案
1.研究对象
根据研究目的，制定以下入排标准：
入选标准：
（1）符合冠脉综合症诊断标准，完成PCI手术且均达到PCI成功标准[18]：术后靶血管残余狭窄<20%，TIMI血流3级，无急性并发症(如死亡、心肌梗死、急诊冠状动脉旁路移植术)；
（2）PCI术后1月内仍有心绞痛发作(次数≥1次)，或者心电图运动平板试验、或者24 h动态心电图证实有心肌缺血；
（3）既往无冠状动脉旁路移植术病史；
（4）入选前1月内未服用代谢类抗心绞痛药物；
（5）受试者自愿参加并签署知情同意书。
排除标准：
（1）心源性休克(Killip IV级)；
（2）妊娠；
（3）合并恶性肿瘤、严重脑、肝、肺、血液、肾脏疾病；
（4）对曲美他嗪过敏；
（5）研究者认为存在其他不适合参加本研究的原因。
2.研究方法
(1) 研究设计
本研究为前瞻性、单中心、随机、双盲、平行对照试验研究
(2) 样本量估计
　　此试验设计为平行对照试验，按照主要终点6min步行距离均数差值估算样本量。
根据已发表研究[14-17]的数据，经过数据提取与计算，T组用药前后步行距离差值平均水平81.86+-14.89m，C组步行距离差值平均水平37.11+-4.90m，Δ=40 m，按照检验水准α=0.05、检验效能1－β=0.8，经查表，所对应的f（α,β）值为7.9，计算公式如下：
Nv=Na=≈51
考虑30%失访率，每组至少需要67例，本研究至少需要134例受试者。
(3) 临床给药方案与流程
　　对所有入选病例于术前签署知情同意书后，应用随机表法随机分成曲美他嗪组(T组)和对照组(C组)。T组于手术日前一天(第0天) 8 pm一次性口服60mg曲美他嗪；次日起，给药20mg，一天三次(tid)至手术结束后24h；同时接受用抗血小板药物、他汀类药物、ACEI(或ARB)、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂及硝酸酯类等常规药物治疗。C组仅应用常规药物治疗。T组术后(第1个月)继续正常剂量给药曲美他嗪，C组仅常规用药。两组连续治疗至第7个月，T组停止曲美他嗪用药后，与C组继续常规用药，直至第12个月。
本研究由专业临床试验统计人员进行统计设计、数据整理及分析。统计软件使用SPSS19.0进行分析。计量资料以均数±标准差描述，采用独立样本t检验进行组间比较；计数资料以例数和百分率进行描述，组间比较采用X2检验。多因素分析则利用线性回归、Logistic回归模型进行相关调整，事件分析采用比例风险回归(Cox)模型。所有临床终点的分析及相应体格检查、实验室检查数据均按意向性分析（ITT）。统计检验均采用双侧检验，Ｐ<0.05认为差异有统计学意义。
5.组织实施与管理措施
　　针对本研究将设立管理委员会，具体负责研究内容涉及的实施过程和各阶段各方面的监督与管理，包括技术管理、财务管理和行政管理，拟引入“第三方”专业技术人员介入研究监理。研究涉及的行政管理以单位科研处为主要负责部门，设专人定期检查项目执行进度、按计划实施情况并进行阶段性工作总结，保证研究项目的有序实施和按计划完成；研究涉及的财务管理主要由单位财务部门(专人负责)与外请项目指定的审计机构人员相结合，共同监督审核项目经费使用的合理性，以确保项目经费按预算使用。
　　研究涉及的技术管理是执行过程中的重点环节，包括以下内容：其一、学术管理：为提高研究质量，研究开始前制定规范的标准及操作规程，如病历入选标准及排除标准、设盲揭盲规则、随机分配原则等，让所有参加研究项目的人员必须按照此标准操作实施，以确保数据的真实性、可比性、保证研究质量。其二、研究组成员中已纳入医学统计专业技术人员负责研究的质量控制和技术监理。其三、建立研究承担人员定期巡查制度和阶段汇报制度，在实现研究项目信息动态汇总的前提下，及时了解并解决实际实施过程中遇到的问题和影响研究进度的因素，确保研究如期完成

潞河医院
孙卫平