曲美他嗪对提高老龄慢性心衰患者患者肌肉力量的研究
立论依据
研究背景：
     中国正逐步进入老龄化社会。据2010年全国第六次人口普查显示：65岁以上的老龄人口数达1.78亿人（13.26%）；预计到2050年，将超过4亿人（>30%）。由于老年人群是心血管疾病的主体人群，随着人口老龄的加剧，预计到2030年心血管衰老等相关疾病的比重将超过50%。
     老龄慢性心衰患者，反复住院，不仅医疗费用增加个人负担和政府财政负担，更是极大的影响患者的生活质量。从 Karlman Wasserman心肺一体化的理论可知，慢性心衰患者的运动耐量，由影响运动耐量的两大因素“氧的运输能力”和“氧的利用能力”中，“氧的利用能力”决定。而氧的利用能力则由肌肉的状况决定。因此，许多老龄心衰患者的心脏收缩能力和其实际生活质量不相匹配，这主要是老龄心衰患者肌肉力量差。老龄最大的问题就是虚弱，肌肉力量的逐渐丧失；虚弱已经成为生存率预测的独立危险因子[1]。如何提高老龄慢性心衰患者的肌肉力量、改善虚弱、提高“氧的利用能力”达到提高运动耐量，从而提高生活质量、改善预后、减少反复住院已经成为老龄慢性心衰患者治疗的主要方向。
     近年来，心脏康复对于改善心衰患者的预后和生活质量日益受到共识[2-4]。AHA/ACC,ESC对于心衰患者的治疗，运动疗法都作了A类，I级推荐。但由于老龄慢性心衰患者的肌肉力量差，很难进行中等强度的有氧耐力运动，低强度的阻抗运动也往往由于疲劳而终止，这些都极大的影响了运动疗法在心脏康复过程中对老龄慢性心衰患者的生活质量和预后的改善效果。如果开展老龄慢性心衰患者的心脏康复中的运动疗法的有效实施，也成为广泛关注的难点。
曲美他嗪是冠心病治疗的新兴药物，其通过改善心肌细胞里的线粒体功能[5]，将心肌细胞的脂质代谢转为葡萄糖氧化，促进ATP生成[6]，改善心肌细胞缺血，是冠心病治疗重要药物之一[7]。曲美他嗪是通过改善肌肉细胞线粒体功能，提高能量代谢；因此其除对缺血的心肌细胞有效外，对骨骼肌的力量是否有效呢？近年来关于上述的研究尚无报道。鉴于此，本研究拟对老龄慢性心衰患者的心脏康复组和非心脏康复组应用曲美他嗪，探讨其提高肌肉力量的效果。

参考文献：
1 Lee DH, Buth KJ, Martin BJ, Yip AM, Hirsch GM. Frail patients are at increased risk for mortality and prolonged institutional care after cardiac surgery. Circulation. 2010;121(8):973-978
2 Martin BJ et al. Cardiovascular Fitness and Mortality after contemporary cardiac rehabilitation. Mayo Clin Proc. 2013; 88(55):455-463
3 Davies et al. Exercise training for systolic heart failure: Cochrane systematic review and meta-analysis. Eur J of Heart Failure. 2010; 12: 706-715
4 Joliffe et al. Effective of exercise only or exercise as part of a comprehensive cardiac rehabilitation programme on all cause mortality and cardiac mortality. Cochrane database syst rev. 2001
5 Li X1, Liu J2, Lin L2, Guo Y2, Lin C2, Zhang C2, Yang B2.    Traditional chinese medicine shuangshenningxin attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury by preserving of mitochondrial function.Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:180965. doi: 10.1155/2014/180965. Epub 2014 Jun 16.
6 Salerno A, Spoladore R, Bassanelli G, Arioli F, Margonato A. Curr Pharm Des. 2008; 14(25):2582-91. Metabolic therapy of heart failure.
7 Tsioufis K1, Andrikopoulos G, Manolis A. [Epub ahead of print] Trimetazidine and Cardioprotection: Facts and Perspectives.  Angiology. 2014 Apr 8.
研究内容及研究方案
研究目标、研究内容和拟解决的关键问题；
研究目标：
曲美他嗪对提高老龄慢性心衰患者的肌肉力量的效果
研究内容：
老龄慢性心衰患者服用曲美他嗪后1，3，6，12个月肌肉力量的前后对比；以及和对照组没有服用曲美他嗪患者间的组间比较。老龄慢性心衰患者低强度抗阻运动疗法中服用曲美他嗪后1，3，6，12个月肌肉力量的前后对比；以及和单独运动的对照组比较，组间肌肉力量的差异。
拟解决的关键问题：
老龄慢性心衰患者运动耐量差，生活质量QOL低下主要是肌肉的力量差，由于虚弱而使得氧的利用能力下降而造成的。因此，曲美他嗪提高心肌能力的同时，是否也提高上下肢肌肉力量；提高上下肢肌肉力量是否与阻抗运动相关。
2 拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、统计学方法；
研究方法：随机分组对照研究。老龄慢性心衰患者心功能II/III, EF<50%。
技术路线：随机分成四组-------用药前肌肉力量测定-------用药/或不用药后1，3，6，12个月肌肉力量测定------数据统计分析
实验方案：老龄慢性心衰患者心功能II/III, EF<50%，随机分为曲美他嗪对照组（TC）, 曲美他嗪运动组（TE）, 非曲美他嗪对照组（C）,非曲美他嗪运动组（E）。分别随访1，3，6，12个月四组患者的肌肉力量。肌肉力量测定包括3各部分：（1）左右上肢的握力测定；（2）左右下肢的伸膝力量测定；（3）SHORT PHYSICAL  PERFORMANCE BATTERY评分：a 平衡能力评分、b步行速度评分、c 起立能力评分。
可行性分析：吉林大学第一医院心血管诊治中心床位200余张，月老龄心衰患者百余人次，可以充分保证患者的数量以作对照研究。心脏康复中心是中国心血管康复委员会的康复培训基地，有人力、物力及场地的优势以开展肌肉力量的测定和阻抗运动的实施。从而可以保障本研究的顺利开展。
统计学方法：
应用SPSS 15.0统计学软件，方差分析，组间Tukey test检测，同组实验前后对应数据Student’s t-test检测。有意差为P值小于0.05。
3. 研究计划及预期研究成果：
2015年3月---5月：患者的随机筛选和入组工作。
2015年6月：用药前的肌肉力量测定
2015年7月---2016年6月：用药后1，3，6，12个月的肌肉力量测定，和脱组情况分析与数据整理
2016年7月---8月 实验结果分析和结果初期发表
2016年9月---12月 论文写作投稿及根据审查意见补充试验试验数据
2017年1月---3月 完成论文的投稿接受并解题。
研究基础
研究工作成绩：
1.Ito D, Ito O, Cao P, Kanazawa M, Kohzuki M. Disability prevention of cardiovascular and chronic kidney diseases: Effect of exercise training on blood pressure and the expression of nitric oxide synthase in spontaneously hypertensive rats. Proceedings of the 4th World Congress of the International Society of Physical and Rehabilitation Medicine 621-623, 2007
2.Cao P, Ito O, Guo Q, Chang Y, Ito D, Muroya Y, Takashima K, Kanazawa M, Kohzuki M. Disability prevention of cardiovascular and chronic kidney diseases: Effect of a combination therapy with exercise training and superoxide dismutase mimetic on blood pressure and nitric oxide synthase in spontaneously hypertensive rats. Proceedings of the 5th World Congress of the International Society of Physical and Rehabilitation Medicine 13-14, 2009
3.Chang Y, Ito O, Cao P, Tan L, Takashima K, Muroya Y, Ito D, Kanazawa M, Kohzuki M. Disability prevention of metabolic syndrome: Effects of exercise training on steatosis and fatty acid metabolisms in the liver of Zucker fatty rats. Proceedings of the 5th World Congress of the International Society of Physical and Rehabilitation Medicine 18-19, 2009
4.Ito D, Ito O, Mori N, Muroya Y, Cao P, Takashima K, Kanazawa M, Kohzuki M. Atorvastatin upregulates the expression of nitric oxide synthases with Rho-kinase inhibition and Akt activation in the kidney of sponaneously hypertensive rats. J Hypertens 28: 2278-2288, 2010
5.Cao P, Ito O, Guo Q, Ito D, Muroya Y, Rong R, Mori T, Ito S, Kohzuki M. Endogenous hydrogen peroxide upregulates the expression of nitric oxide synthases in spontaneously hypertensive rats. J Hypertens. 29:1167-74, 2011
6.Cao P, Ito O, Ito D, Ron R, Muroya Y, Sakuyama A, Mori N, Kohzuki M. SOD mimetic tempol enhances exercise training-induced nitric oxide synthases in spontaneously hypertensive rats. J Hypertens (in press)
7.Ito D, Ito O, Cao P, Mori N, Suda T, Muroya Y, Takashima K, Kohzuki M. Effects of exercise training on NO synthase expression and phosphorylation in the kidney of spontaneously hypertensive rats. (submitted)
8.Muroya Y, Ito O, Takashima K, Ito D, Cao P, Kohzuki M. Albuminuria exacerbates fatty acid oxidation with down-regulation of PGC-1? in the rat kidney. (submitted)
9.Cao P, Ito O, Ito D, Ron R, Muroya Y, Sakuyama A, Mori N, Kohzuki M. Effects of exercise training on hydrogen peroxide and NO production. Hypertension (submitted)
已经具备的实验条件：
吉林大学第一医院心血管内科康复中心，日常工作负责给患者做出院前康复检查、健康指导及负责患者术后定期的随访门诊（随访频率：1、3、6、12个月，以后隔半年复查1次）。具体工作包括健康教育（危险因素评估、睡眠指导、心理咨询、营养处方、戒烟等）、肌力测定、SPPB评定、动脉硬化检测、内脏脂肪测定、心肺运动负荷试验（CPX），以及体外反搏治疗和运动疗法治疗（运动处方制定）等。有足够的患者群、以及技术人员、场地和设备的保障。
吉林大学第一医院申请者：曹鹏宇、张欣颖、蔡鹤、高明