曲美他嗪对心力衰竭CRT术后患者运动耐量及对CRT反应的研究
立论依据
　　心力衰竭是21世纪的难题之一。心力衰竭时机体处于一种交感激活状态，心肌细胞浆内富含自由脂肪酸（free fatty acids ，FFA)，进而能量耗竭增加，心肌收缩功能减弱(1,2)。心衰早期心肌能量代谢可能正常，随病情进展，线粒体氧化代谢减少，糖和脂肪酸氧化代谢也随之减少(3)。
    扩张型心肌病是常见心衰的原因之一，药物的最优化治疗外，心脏同步化治疗特别适合于QRS波宽患者(4)。2013年ESC指南指出对于接受优化药物治疗、LVEF明显下降（≤35%）合并LBBB大于120ms的心衰患者，心脏再同步化治疗（CRT）可缩短QRS波宽度，改善室内同步化，改善心脏功能和结构(5)。
　　近年来扩心合并CRT植入患者日趋增多，目前研究表明其改善心功能，增加心脏同步化，改善心肌重塑，降低住院率和死亡率。但仍有1/3患者反应较差，甚至无反应(5,6)。CRT术后心功能及临床症状无改善者称无反应，CRT术后6月心超射血分数（EF）较前增加≥10%称为有反应，增加如≥30%称为超反应(7)。CRT的治疗反应性与QRS波宽度变化密切相关(8,9)。另近年的研究也表明QT离散度与CRT的治疗反应性相关(10)。
心力衰竭尽管多种药物及器械治疗多样化，近年来心肌代谢药物治疗也不失为一种切实手段(11,12)。事实上曲美他嗪作为一种哌嗪类的新型代谢类细胞保护剂，通过抑制线粒体长链3一酮酰基辅酶A硫解酶(3-KAT)，脂肪酸氧化过程的最后关键酶，进而减少脂肪酸氧化和糖代谢，从而改善心力衰竭患者心脏功能(13-16)。Zhang L1 et al和Zhou X et al在对曲美他嗪的系统分析中指出，该药物可缓解症状改善心衰患者心功能，并减少再次住院率(17,18)。
诸多临床和实验研究已显示其在心力衰竭方面的作用。曲美他嗪可改善心功能不全患者心功能，提高EF，减少B型脑钠钛（BNP）的分泌，与其代谢机制相关(15,16)。研究也指出曲美他嗪可改善扩张型心肌病患者EF，与其代谢作用有关(16)。另有研究也指出曲美他嗪可缩短心梗后心衰患者的QT间期(19)。心电图参数中QT（复极时间）和QRS时间一样反应了心肌收缩性(10)。上述研究表明曲美他嗪可改善心衰患者心肌收缩力，改善心肌电重塑。
　　我们研究目的是观察TZD对心力衰竭合并CRT植入患者术后心功能和运动耐量的影响，同时观察心力衰竭患者对CRT反应（包括QT，QTc，QRS宽度）。我们的假设是TZD作为心肌细胞代谢能量药物，通过减少脂肪酸氧化，减少FFA浓度，从而改善心力衰竭CRT植入患者术后运动耐量和对CRT反应性。我们拟在常规抗心力衰竭药物治疗及CRT基础上加用曲美他嗪观察心力衰竭合并CRT植入患者术后心功能和运动耐量的影响和术后CRT反应性。　
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研究内容及研究方案
（一）研究目标
1)  旨在观察曲美他嗪对心力衰竭LBBB合并CRT术后患者的心功能和运动耐量的影响。
2)  旨在观察曲美他嗪对心力衰竭LBBB合并CRT术后患者对CRT反应性（包括同步化）的影响。
   3)  旨在观察曲美他嗪对心力衰竭LBBB合并CRT术后患者QRS宽度，QT，QTc变hu化等电机械重塑影响
（二） 研究内容
第一部分： 观察TZD对心力衰竭LBBB合并CRT术后患者心功能，运动耐量，生存质量变化
1)所有类型的心肌病导致的心力衰竭合并LBBB患者CRT术后入组和随机化，分组前检查心超EF和室内同步化结果，pro－BNP, 6分钟步行试验，生存质量问卷QRS宽度和Qtc变化等。
2)  观察随访3，6，9，12个月时的心超，pro－BNP, 6分钟步行试验，生存质量
问卷。
第二部分： 观察TZD对心力衰竭CRT术后反应性及电机械重塑性研究
(1)所有类型的心肌病导致的心力衰竭合并LBBB患者CRT术后入组前 QRS宽度，QT,QTc,心超 EF,同步化数据
(2) 观察术后1至12个月心超，QRS宽度和Qtc变化。
(三) 拟解决的关键问题
  1. 研究对象：纳入我院扩张型心肌病合并CRT植入患者50人，纳入标准为接受优化药物治疗、LVEF明显下降（≤35%）合并LBBB大于120ms的所有心力衰竭患者（包括所有类型心肌病）。
  2. 研究方法：入选研究前所有患者均行心脏超声检查,完成6分钟步行试验、测量血浆脑钠尿肽(pro-BNP)水平,并让患者填写明尼苏达心功能不全生存质量调查表对患者生活。随机分为2组，对照组给予利尿剂、血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及β受体阻滞剂等常规药物及CRT患者；
治疗方法和分组：TZD组在常规药物治疗基础上加用TZD 20mg，3次／d。全部入选患者在用药前和用药后1，2，3个月，6个月采用超声心动图评价心脏收缩功能的改善情况，6 min步行实验评价患者运动能力及生活质量表的改善况,ΔQRS计算,QT,QTc 变化。
CRT反应性： CRT术后心功能及临床症状无改善者称无反应，CRT术后6月心超射血分数（EF）较前增加≥10%称为有反应，增加如≥30%称为超反应。CRT的治疗反应性与QRS波宽度变化密切相关。
ΔQRS计算： 术前和术后QRS之差
3. 统计学分析：
试验组治疗前后自身比较各项观察指标是否有统计学差异；治疗后两组间比较；
（四）    研究路线：
（五）统计方法
采用SPSS 16.0统计软件处理分析。所有计量资料均以（均数±标准差）表示，组间比较采用t检验；计数资料用百分数表示，组间比较采用卡方检验；P<0.05为差异有统计学意义。
（五）    研究进度和预期研究成果
 1. 研究进度
2015.1-2015.2   前期准备和入组
2015.3-2016.3    随访工作
2016.4-2016.7   数据统计处理和文章写作
2016.8-2017.1    论文发作发表
预期研究成果：
1. 本研究拟通过在心衰患者常规药物和机械治疗的基础上，加用曲美他嗪，观察药物对心脏电机械重塑的影响及患者对CRT反应性的影响
2. 研究成果以论文发表，会议幻灯研究等形式提供。
研究基础
申请者长期致力于心力衰竭的临床和基础研究，目前承担一项国家自然科学青年基金。项目组成员各自承担各项研究工作，完全具备实验条件。
关于伦理问题几点说明：
1.本研究需提交浙江大学医学院附属邵逸夫医院医学伦理委员会审核、通过。
2.患者自愿和知情同意：知情同意符合完全告知、充分理解、自主选择的原则；以通俗易懂表述与患者沟通；在研究过程中听取并答复患者或其代表的疑问和意见。
3.本研究是在肥厚性心肌病标准治疗的基础上，给予曲美他嗪或安慰剂，不因研究目的而不给予标准治疗。
4.在试验过程中和试验结束后，为受试者提供的医疗保障。
5.患者可自愿退出研究。
叶炀