曲美他嗪对急性心肌梗死的心脏保护研究
立论依据
　　随着人民生活水平的提高、人口老龄化、糖尿病高血压高血脂等危险素的增多，冠心病心肌梗死的发生率日益增高。
急性心肌梗死的发生是由于心肌血供和耗氧量之间的不平衡造成的，心肌细胞缺血缺氧，随着时间的延长，而发生坏死。急诊再灌注治疗是挽救心肌的最直接有效的方法，当然，如果能够改善心肌的能量代谢，最大效应地应用有限的氧，给心肌提供更多的ATP，也是非常有益的。
1）曲美他嗪的作用机理
　　曲美他嗪为作用较强的抗心肌缺血药物，虽然起效较硝酸甘油慢，但作用持续时间较长。正常心肌的能量(ATP)供给60%～70%来自游离脂肪酸β氧化，游离脂肪酸氧化产生等量ATP的耗氧量比葡萄糖氧化的耗氧量高。心肌缺血时交感神经兴奋，儿茶酚胺水平升高，继而导致血中游离脂肪酸水平升高；心肌能源供给中游离脂肪酸氧化增加至80%～90%；葡萄糖酵解和葡萄糖氧化的耦联失调，致使心肌细胞内H+、Ca2+及Na+超载，引起细胞酸中毒和损害，使心肌工作效率降低，同时耗能增加。因此，优化心肌能量代谢，尤其是抑制游离脂肪酸氧化，加强心肌葡萄糖代谢有利于减轻心肌缺血引起的组织损伤，改善心肌功能。曲美他嗪可抑制游离脂肪酸代谢，使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生能量，在冠状动脉病变而心肌供氧受到限制时，提高氧的利用度，产生更多的高能磷酸键，以缓解心肌缺血症状，并维持心肌的存活和心脏的功能。
2）曲美他嗪的适应症和禁忌。
　　曲美他嗪说明书说曲美他嗪临床适用于冠脉功能不全、心绞痛、陈旧性心肌梗死等。有关禁忌，提到新近心肌梗塞病人忌用。
新近心肌梗死的患者甚至是急性心肌梗死（AMI）的患者是否可以使用呢？
3）曲美他嗪用于AMI的临床和基础研究
　　既往有不少关于曲美他嗪用于AMI的研究[1-5]，有动物实验、临床研究、ST抬高或非ST抬高心梗。
　　动物试验[1,6]发现曲美他嗪可以增加心梗大鼠葡萄糖转运蛋白4，改善心梗后心衰大鼠心功能、自由基、心肌纤维化及心肌超微结构。
临床研究[1-3,5,7,8]发现曲美他嗪对心脏功能有明显提高作用，可以降低BNP[5]，降低CK，CKMB并加快ST段回落[2-4,9]，再灌注心律失常显著减少[10,11]，和丙二醛（MDA）是一种氧化应激产物，曲美他嗪可以降低AMI患者的MDA水平[3,9]。并可减少心绞痛发作[3,11]，对于无症状心肌缺血也可减少发作次数，缩短发作时间[12]，提高AMI患者的运动耐劳，降低运动中的缺血时间[13]，患者硝酸酯用量显著减少[3]，晚电位是和预后相关的一个指标，曲美他嗪也可减少AMI患者晚电位[4]，对于造影正常的AMI患者，使用曲美他嗪可以使6分钟步行距离延长[7]。
　　除了改善患者上述缺血、氧化应激等情况外，曲美他嗪是否能够改善AMI的预后是大家非常关心的问题。
　　既往研究也有涉及到对预后的干预作用，有几项研究[2,11,14]发现曲美他嗪对心脏不良事件有改善，也有的研究发现对预后无改善[8]，但改善了心功能，部分研究[9]因为MACE太低，没有统计学意义。
　　值得一提的是，有一项研究[14]入选了13733个AMI患者，分为用和不用万爽力组。一级终点是在院期间全因死亡、1年死亡和MACE（全因死亡，再梗，PCI，CABG），研究结果是用曲美他嗪对预后有改善作用。
4）既往研究尚需探讨的问题
　　目前再灌注介入为主，既往研究再灌注溶栓为主。既往研究的AMI采取的再灌注措施基本上是溶栓作为再灌注治疗的[2,3,10,11]，或者入选急性ST抬高心梗，或者入选非ST抬高心梗。目前急诊介入治疗进行再灌注治疗证明是优于溶栓治疗的，即使是非ST抬高心梗，也比既往增加了更多的抗凝和抗血小板的手段，在这样的背景下，曲美他嗪对AMI的心脏保护作用如何，对长期预后如何，是值得探讨的。
　　曲美他嗪对AMI的预后改善研究比较少，有一项大样本研究[14]认为曲美他嗪可以改善预后，但是其他的小样本研究[8,9]没有发现对预后的改善作用。所以曲美他嗪对预后能够改善，还需要进一步验证。
曲美他嗪的剂量。此前对曲美他嗪治疗AMI的研究往往是再灌注前使用负荷量[2,3,9,10]，负荷量有可能对缺血改善、再灌注损伤等有更好的作用，但是需要进一步确证。曲美他嗪的安全性良好，不改变血压和心率[4]，临床上偶有胃部不适的报道。负荷量也没有发现明显的不良反应。对于安全的药物可以相对放心地进行负荷量和常规剂量长期口服的研究。
　　基于上述问题，本研究拟对急性心肌梗死患者（包括ST抬高和非ST抬高患者）采用确诊后即刻负荷量曲美他嗪60mg口服和此后常规剂量20mg每日三次服用3个月，观察6个月时间，对心脏缺血情况、心脏功能状态以及预后、曲美他嗪的安全性做一评价。
参考文献
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研究内容及研究方案
1.研究目标、研究内容和拟解决的关键问题
1）研究目标
曲美他嗪对急性心肌梗死的心脏保护作用和对预后的影响
2）研究内容
随机将急性心肌梗死分为标准治疗组和标准治疗+曲美他嗪组，给予曲美他嗪干预后观察曲美他嗪对AMI的即刻效应，住院期间作用和6个月的MACE事件，同时评价药物安全性。
3）拟解决的关键问题
    曲美他嗪对AMI在充分的标准治疗（及时再灌注，加强抗血小板治疗等）情况下，对AMI心肌缺血、心功能及预后和安全性的评价
2.拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、统计学方法
1）研究方法
随机将急性心肌梗死分为标准治疗组和标准治疗+曲美他嗪组。
确诊AMI后给予负荷量曲美他嗪60mg顿服，随后给予20mg每天三次，连续口服3个月，随访6个月。
随访曲美他嗪对AMI的即刻效应（再灌注心律失常、TIMI血流），住院期间作用（MDA、BNP、CK、CK-MB、TNI、心功能、6min步行试验、生活质量评分）和6个月的MACE事件，同时评价药物安全性。
2）试验方案
入选200名急性心肌梗死患者，随机分为标准治疗组和标准治疗+曲美他嗪组，每组各100例。
确诊AMI后给予负荷量曲美他嗪60mg顿服，随后给予20mg每天三次，连续口服3个月，随访6个月。
入选标准：
急性心肌梗死（包括ST抬高和非ST抬高的心肌梗死）
排除标准：
不符合急性心梗诊断者
妊娠患者
消化道疾病
无法配合随访
预期寿命不超过6个月
其他研究者认为不适合的情况
观察指标：
①即刻效应
再灌注心律失常
TIMI血流
②住院期间作用
MDA和BNP、CK、CK-MB、TNI峰值
心功能
6min步行试验
生活质量评分
③6个月的MACE事件
全因死亡
再梗
再发心绞痛
PCI
CABG
同时评价药物安全性。
血常规、尿常规
肝肾功能血脂血糖
可行性分析
①目标明确，依据充分。曲美他嗪通过改善心肌能量代谢的作用，增加氧利用率，对于心肌缺血具有良好的作用，既往研究发现曲美他嗪具有良好的抗心绞痛、减少再灌注心律失常、抗氧化应激、改善预后等作用，这为此药对治疗急性心肌梗死提供了可靠的理论、临床和试验依据。本研究拟观察该药对急性心肌梗死的心肌缺血作用和预后改善作用进行研究。因此该课题目标明确，依据充分，前景可期。
②实验方法可靠，研究路线可行。申请者毕业于二军大附属长海医院，一直从事急性心肌梗死相关研究，作为主任医师，具有扎实的理论和临床基础。我院位于人口密集和老龄化的普陀区，有大量的病源，可以保障入组。
③具备实验条件和设备。申请者所在普陀医院实验中心拥有该项目所需的仪器如大型DSA机器、心电图机、血生化仪器、心超等。
④研究人员保证。研究人员均为具有研究生以上学历的人员，多次参与国内外大型多中心临床试验，基础与临床研究兼备，在药理学研究、分子生物学等方面均有很好的基础，从而保证了该课题的具体研究工作能够顺利进行。
统计学方法：
计量资料采用t检验，计数资料采用卡方分析。采用SPSS软件进行统计。
研究基础
　　我院心血管内科，是上海市医学重点专科，开展急性心梗急诊介入治疗（急性心梗全天候绿色通道）已有13年，每年急诊PCI120例左右，病人来源丰富，手术成功率95以上。有成熟的PCI治疗团队，PCI术每年大约600余例左右，承担着普陀区大部分心肌梗塞病人的救治工作。普陀区120余万人口，我院承担70%医疗任务，心脏病患者众多。本研究小组主要成员均已从事有相关研究项目和工作。科内国内著名心血管专家金惠根主任长期致力于心血管病的研究，在冠心病、瓣膜性心脏病及各种心律失常的诊治方面积累了丰富的临床经验，先后主持多项科研课题，并发表论文40余篇，参与2本专著的编撰。科室主任刘宗军博士为学科带头人，上海市银蛇奖获得者，曾获得多项上海市科研成果奖及专利。全科室积极开展各项心脏介入检查和治疗，并在上海市卫生局系统医院内率先开展急性心梗后PTCA和冠脉内支架植入术，手术成功率接近国内外先进水平。
曾经参加的课题：
oasis-6试验                                     国际性  2004
急性心肌梗死全球注册登记                       国际性  2003
急性心肌梗死临床路径研究                       北京乔治中心 2008
上海市普陀区中心医院申请者：刘宗军