万爽力对原发性高血压患者左心室肥厚及运动耐量改善的作用研究
立论依据
研究意义及国内外研究现状分析
　　临床上治疗心肌缺血的传统药物，主要通过三种途径：即减少心肌对氧的需求, 改善心肌血流和氧的供给以及限制血小板内皮的相互作用。如硝酸酯类、β阻滞剂类、钙拮抗剂类、血管紧张素转换酶抑制剂类等。这些方法对改善冠心病的心肌缺血效果显著。高血压是冠心病的重要危验因素之一，也是多种心、脑血管疾病的重要病因, 影响重要脏器例如心、脑、肾的结构和功能, 最终导致这些器官的功能衰竭。临床上一些高血压的患者甚至可以出现心肌缺血的症状及心电图表现，而冠状动脉造影正常(1)。且传统的药物治疗方案对高血压所致的心肌缺血的治疗效果不佳。 这可能因为高血压所致的心肌缺血是与心肌肥厚引起心肌单位横截面积内小冠状动脉数量减少有关，而非冠状动脉狭窄所致。已有许多资料表明高血压患者即使冠状动脉无狭窄, 冠状动脉最大血流量也会减少30%-50%(2), 可见,其心肌缺血改变主要由左室肥厚引起小冠状动脉数量减少和贮备功能降低所致。因此，通过改善心肌血流和供氧的方法对高血压心脏病的心肌缺血难以奏效。
　　曲美他嗪是第一个临床用于治疗冠心病的代谢药物,在治疗心绞痛方面有良好疗效(3-4),其基本作用是抑制脂肪酸的β-氧化和抑制心肌对脂肪酸的摄取,并增加葡萄糖的氧化(5)。正常血供状态下,心肌ATP的供给60%～ 80%源于对脂肪酸的氧化。但从氧耗角度来看,脂肪酸提供心肌能源的有效性不如葡萄糖,每一摩尔氧化葡萄糖产生的ATP比氧化脂肪酸产生的ATP多12%(6)。在心肌急性或慢性缺血时,氧供明显减少且有限,若仍以氧化脂肪酸作为产生ATP的主要途径显然不能达到“耗有限氧产更多ATP”的目的,而增加葡萄糖氧化、减少脂肪酸氧化则是这一病理生理情况下的合理代谢途径。
　　因此，基于以上研究理论，曲美他嗪（万爽力）是有别于传统的治疗心肌缺血药物(4), 其作用机制不受氧供或氧需的影响而是直接作用于缺血心肌细胞， 通过直接抑制游离脂肪酸的β-氧化，促进葡萄糖氧化，充分利用有限的氧更高效地产生ATP，从而减轻缺血心肌细胞内酸中毒和钠、钙的积蓄以及减轻无氧自由基引起的细胞溶解和膜损伤, 最终达到保护心肌、保护心功能的作用。但这些效应是否对原发性高血压所致的心肌缺血有效？曲美他嗪的能量代谢治疗是否能够通过扭转左心室肥厚从而减轻心肌缺血的临床症状？是否能够进一步通过改善心肌缺血提高患者的运动耐量和生活质量？这些问题目前国内外尚缺乏这方面的临床研究。
因此，本课题研究正是基于万爽力独特的临床药理学机制和特点，试图通过对原发性高血压患者中存在的因左心室肥厚所致的心肌缺血进行治疗，明确是否我们能够通过改善心肌的能量代谢来减轻心肌缺血，改善患者症状、提高患者的运动耐量与生存质量。
参考文献：
1. Strauer B E, Schwartzkopff B, Kelm M. Assessing the coronary circulation in hypertension. J Hyper tension,1998, 16: 1221- 1233.
2.王礼琳。原发性高血压患者冠状动脉形态与缺血性疾病关系的探讨。临床心血管杂志, 2001, 17: 87。
3. Manchanda SC, Krishnaswami S. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris. Heart, 1997, 78: 353-357.
4. Detry JM, Leclercq PJ. Trimetazidine European multicenter study versus propranold
in stable angina pectoris: contribution of holter electrocardiographic ambulatory mornitoring. Am J Cardio l, 1995, 76: 8-11.
5. Lopaschuk G D. Treating ischemic heart disease by pharmacologically improving cardiac energy metabolism.Presses Med, 1998, 27: 2100-2104.
6. Opie LH. The Heart (2nd ed). New York: Raven Press,1991: 211-212.
研究内容及研究方案
研究目标
1.研究万爽力的能量代谢治疗是否能够通过扭转左心室肥厚从而减轻心肌缺血的临床症状。
2.研究万爽力的能量代谢治疗是否能够通过改善心肌缺血提高患者的运动耐量和生活质量。
研究内容
1.万爽力对左心室肥厚及减轻心肌缺血临床症状的影响。
①治疗前后以动态心电图监测心电图ST段压低（ST段水平或下斜型压低超过0.1mv）的发生次数与累积持续时间；
②常规超声心动图对左心室功能进行测量和评价，评价指标包括：左室收缩及舒张末期容积（LVESV和LVEDV）、左心室射血分数（LVEF）、心搏量（SV）、左房（LA）及左室大小（LV）、E/A比值等。
2.研究万爽力的能量代谢治疗是否能够通过改善心肌缺血提高患者的运动耐量和生活质量。
①运动耐量的评估：⑴采用Guyatt方案的6min步行试验, 对患者6min内最大步行距离进行测量；⑵运动强度是衡量运动耐量的常用指标，常用代谢当量（METs）进行评价：使用退伍军人特定活动问卷（VSAQ）评价METs；
②生活质量的评估: 采用明尼苏达生活质量调查表对其生活质量进行评估。
拟解决的关键问题
1.评价万爽力对原发性高血压患者治疗前后左心室肥厚及心肌缺血症状改善的影响；
2.评价万爽力对原发性高血压患者治疗前后对运动耐量及生活质量的影响。
研究方法
1.患者纳入及排除标准：四川大学华西医院心脏内科门诊及住院收治的原发性高血压患者200例。①纳入标准： 初诊高血压患者，符合2013ESC高血压指南动态血压高血压诊断标准： 平均血压 > 130/80mm Hg；白天血压 > 135/85mm Hg；夜间血压 > 125/75mm Hg；②排除标准: 继发性高血压、半年内发生脑血管疾病、急性心肌梗死、心功能不全、心肌病、既往有先天性及风湿性心脏病史、自身免疫性疾病、严重肝肾功障碍、严重创伤、感染、大手术以及药物等引起的继发性心脏损伤。
2.患者分组：200例患者随机分为万爽力组（治疗组）和对照组，两组患者一般情况以及用药前血压、心率、年龄、左心室功能、左心室大小、运动耐量及生活质量等基本情况差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
3.实验方法：首先对两组患者进行一般治疗，包括限制食用盐量、戒烟和戒酒、注意日常休息、避免疲劳过度等。治疗组应用常规高血压药物治疗+万爽力（天津施维雅制药集团有限公司生产），剂量为20mg，每天服用三次；对照组应用常规高血压药物治疗。两组患者均治疗3月。
4.疗效及评定：
①治疗前后以动态心电图监测心电图ST段压低（ST段水平或下斜型压低超过0.1mv）的发生次数与累积持续时间；
②常规超声心动图对左心室功能进行测量和评价，评价指标包括：左室收缩及舒张末期容积（LVESV和LVEDV）、左心室射血分数（LVEF）、心搏量（SV）、左房（LA）及左室大小（LV）、E/A比值等。
③运动耐量的评估：⑴采用Guyatt方案的6min步行试验, 对患者6min内最大步行距离进行测量；⑵运动强度是衡量运动耐量的常用指标，常用代谢当量（METs）进行评价：使用退伍军人特定活动问卷（VSAQ）评价METs；
④生活质量的评估: 采用明尼苏达生活质量调查表对其生活质量进行评估。
⑤安全性及耐受性评价：治疗前后比较患者肝肾功、血常规等指标以评价其治疗的安全性；统计治疗前后患者发生不良反应的例数，以评价患者药物治疗的耐受性。
技术路线图
四川大学华西医院心脏内科确诊的原发性高血压患者
实验组（万爽力治疗组，100例）           对照组（100例）
治疗3个月
动态心电图       心脏超声评价      运动耐量评估      生存质量评估
评价ST段改变    左心室结构
实验方案及可行性分析
1.该临床实验在四川大学华西医院心脏内科完成，四川大学华西医院是西南地区的一家综合性，集医疗、教学及科研一体的大型三甲医院。心脏内科在黄德嘉主任及陈茂主任的带领下，为西南地区规模最大的心脏疾病诊疗中心，为该实验的顺利进行准备了较好的设备及患者数量保证；
2.参与该项研究的实验人员均为多年长期从事心脏疾病诊疗的医生，临床经验丰富。为该实验的顺利进行准备了充足的人力资源储备。
3.临床实验的实验方法均为临床常用的临床诊疗方法，从实验方法的角度具有较好的可行性。
统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行分析，以均数±标准差（X±S）记录数据，计量采用t检验，计数采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
研究计划
1. 2015.1----2015.12 入组第一批原发性高血压患者。
① 实验入组标准及评价方法见上述“研究方法”部分
⑥整理实验结果，分析实验数据，完成年度汇报。
2.2016.1----2016.12入组第二批原发性高血压患者。
①评价方法及入组原则同第一阶段；
②整理实验结果，分析实验数据，形成1-2篇论文，完成年度汇报。
3. 2017.1----2017.12入组第三批原发性高血压患者。
①评价方法及入组原则同第一阶段；
②汇总实验结果，分析实验数据，形成1-2篇论文，完成结题报告。
预期实验成果
1.理论成果：本课题基于曲美他嗪（万爽力）是有别于传统的治疗心肌缺血药物，其作用机制不受氧供或氧需的影响而是直接作用于缺血心肌细胞， 通过直接抑制游离脂肪酸的β-氧化，促进葡萄糖氧化，充分利用有限的氧更高效地产生ATP最终达到保护心肌、保护心功能的作用。进一步验证万爽力的能量代谢效应是否对原发性高血压所致的心肌缺血有效？曲美他嗪的能量代谢治疗是否能够通过扭转左心室肥厚从而减轻心肌缺血的临床症状？是否能够进一步改善患者的运动耐量和生活质量？对这些问题的研究将为原发性高血压的临床治疗提供降压效应本身以外的、全新的治疗策略选择。
2.论文：研究成果以论文的形式提供，预计在国内、国际期刊上发表论文2-3篇，其中SCI收录1篇以上。
研究基础
1、工作基础
既往对原发性高血压研究的工作积累。申请人在2009年毕业于四川大学华西临床医学院心脏内科，或医学博士学位，此后赴澳大利亚莫纳什大学医学院进行博士后研究工作。申请者长期从事心血管疾病的相关研究工作，积累了一定的基础理论和实验经验，掌握了相关的研究技术，为本实验的顺利开展奠定了良好的前期工作基础。作为课题负责人，已成功申请国家自然科学基金、四川省科技厅科研基金及四川省卫生厅课题基金等多项研究课题。
2、工作条件
本课题主要依托四川大学华西医院心脏内科。四川大学华西医院是西南地区的一家综合性，集医疗、教学及科研一体的大型三甲医院。心脏内科在黄德嘉主任及陈茂主任的带领下，为西南地区规模最大的心脏疾病诊疗中心，拥有住院病床200余张。专属心脏超声室及动态心电图室，技术规模及实力位居西南地区医院、医学院首位。科室的住院患者规模（确保纳入的患者数量）及相关硬件条件为课题的顺利开展，做好了充分的准备。
该临床实验所涉及到的所有实验方法均为临床常用的临床诊疗方法，从实验方法的角度具有较好的可行性，确保了实验的顺利进行。
四川大学华西医院申请者：曾锐