代谢治疗（曲美他嗪）对西藏高原地区冠心病缺血性心肌病患者在心脏康复治疗中运动耐量的影响
立论依据
　　我们开展这一研究项目的目的是探讨曲美他嗪治疗对高原地区冠心病缺血性心肌病患者在平原地区运动耐量的影响，进一步了解曲美他嗪在高原地区缺血性心肌病康复治疗的机制，为西藏高原地区冠心病缺血性心肌病患者的能量代谢治疗提供更加优化的治疗方法。
　　随着人民生活水平的不断改善，饮食结构的变化，高原地区的冠心病缺血性心肌病的发病率逐年增高。冠状动脉粥样硬化可导致心肌缺血的发生，因此其治疗策略通常以此为基础，即应用血运重建或血流动力学药物，然而即使进行了“成功”的血运重建，甚至联用多种血流动力学药物，仍有26%的患者存在心肌缺血和心绞痛、心衰的症状，因此极需治疗策略的革新。优化心肌能量代谢已经成为缺血性心脏病治疗中的有效途径。曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)就是用于改善心肌能量代谢的药物之一[1]。近年来，已有众多研究证实调节心肌能量代谢的药物万爽力（曲美他嗪）发挥了关键性作用，并且对于血压和心率等血流动力学指标无任何不良影响，使冠心病的防治方案更加优化，有研究显示TMZ在临床治疗缺血性心脏病、急性心肌梗死、心力衰竭等方面是有益的，现有的临床证据支持TMZ在缺血性心脏病患者中的应用。
　　心肌舒缩的能力主要来源于游离脂肪酸（FFA）氧化（占2/3）和葡萄糖氧化（占1/3），二者均代谢为乙酸辅酶A，乙酸辅酶A又可反馈抑制二者氧化。曲美他嗪是一种具有抗缺血作用的呱嗓衍生物。Kantor等发现万爽力能够抑制线粒体β氧化链的最后一个酶——长链3-酮酰辅酶A硫解酶（3-RAT），因此部分抑制脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化，恢复糖酵解与葡萄糖有氧氧化的耦联；防止钙离子过载和细胞酸中毒；维持了心脏收缩所需的ATP水平，从而改善了心脏功能。并且通过增加磷脂的合成，其万爽力还提供了心肌细胞膜保护的作用。低负荷量运动试验是评价冠心病心肌缺血及心脏功能状态有意义的指标。
　　万爽力在冠心病的治疗中能显著减少无症状心肌缺血发作的次数及每天总持续时间（-37%）。TACA[2]研究显示：万爽力联用β受体阻滞剂或长效硝酸酯类药物能显著提高运动负荷试验参数，改善心绞痛症状。Chazov指出血流动力药物联合万爽力更进一步改善心绞痛症状和运动耐受力,减少硝酸酯类药物的用量，并且在研究中无任何严重不良反应，因此，血流动力学药物联合万爽力的疗效更显著，且患者更易于接受，显示了万爽力有优异的耐受性。并且对血压、心率等血流动力学指标无任何不良影响。
　　万爽力在缺血性心肌病中的作用，DiNapoli[3]等发现万爽力能降低缺血性扩张型心肌病，患者死亡率及住院率。证明万爽力作为代谢治疗的代表药物能够为冠心病患者提供强有力的心脏保护，同时也能够挽救患者生命。SisakianH[4]等研究证明万爽力能改善心肌细胞和内皮细胞的能量代谢，这更好地阐明了万爽力能改善冠状动脉循环，增强心肌收缩力等生理功能，减少细胞损伤的作用，并最终减轻组织反应和炎症发生。因此，该研究显示了万爽力在改善能量代谢及抗氧化损伤等方面的作用，提示应用万爽力治疗在左室重塑和长期心脏保护方面具有明显益处。曲美他嗪能够促进心肌细胞利用葡萄糖供能，较之利用游离脂肪酸供能可节省15％左右氧耗，能明显提高心肌细胞对缺氧的耐受力[5]。曲美他嗪是一种脂肪酸氧化抑制剂，抑制耗氧多的脂肪酸的B氧化和抑制心肌对脂肪酸的摄取促进葡萄糖的氧化[6]，利用有限的氧产生更多的ATP，优化缺血心肌能量代谢作用，促进缺血缺氧状态的冬眠和顿抑心肌细胞功能恢复，增加心肌收缩功能。基于曲美他嗪能量代谢的调节作用和对细胞结构完整性的保护作用，从而改善缺血性心肌病患者心肌的收缩功能。临床研究显示曲美他嗪可以在不影响心肌血液供应和不依赖血流动力学改变的情况下，发挥抗缺血的作用，改善心衰症状及体征，改善呼吸困难及下肢浮肿明显减轻[7]。研究证明由于曲美他嗪的抗心肌缺血作用，缺血性心肌病患者应用曲美他嗪治疗后，左室射血分数增加[8]，
参考文献：
[1]许晓晗，张维君.曲美他嗪在缺血性心脏病中的应用研究进展.岭南心血管病杂志2010年lO月第16卷第5期?418-419.
[2] Chazov EI,etal.AmJTher,2005;12(1):35-42.
[3].许晓晗，张维君.曲美他嗪在缺血性心脏病中的应用研究进展. South China Journal of Cardiovascular Diseases，October 2010，Vol 16，No 5
[4]. KANTOR P F，LUCIEN A，KOZAK R。et a1．The antianginal
drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty
acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial
long-chain 3-ketoacyl coenzyn"A thiolase[J]．Circ Res，2000，
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[5]楚寅.曲美他嗪联合放血疗法治疗慢性高原性心脏病92例临床分析.中国社区医师杂志。刊2009年第22期(第11卷总第223期)：62.
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[7]丁家望，李松，陈勇，等．曲美他嚎治疗充血性心力衰竭的临床
疗效观察．实用全科医学，2005，3(1)：8-9．
[8] DesideriA，Celegon L．Metabolic management of ischemic heart
disease：clinical data with trimetazidine．Am J Cardio，l 1998，82：50-53．
研究内容及研究方案
目的：探讨曲美他嗪治疗对高原地区缺血性心肌病患者在平原地区运动耐量的影响，进一步了解曲美他嗪在高原地区缺血性心肌病康复治疗的机制。方法：①研究对象：选择来我院就诊的高原地区冠心病缺血性心肌病患者，1周内经运动试验检查阳性及运动持续时间的变异低于10％的冠心病缺血性心肌病患者40-60例，男女均可,年龄不限。②排除标准：为3个月内的心肌梗死、不稳定性心绞痛、变异性心绞痛、6个月内做过心脏手术或出现过心脏骤停、心力衰竭、心脏瓣膜病、严重心律失常或严重肝肾功能不全者，未控制好的高血压患者（血压>140／90mmHg）。③试验方法：所有患者(40-60例)在原有基础治疗(硝酸酯类制剂、B受体阻制剂及钙拮抗剂等)不变的情况下，加用曲美他嗪(商品名：万爽力，法国施维雅药厂产品)20 mg，3次／d，治疗12周后，再行运动试验。
　　运动试验判断标准:平板运动试验采用Bruce方案，运动前中后均行12导联心电图记录。运动试验的终点是J点后0．08秒ST段水平型或下降型下移≥1mm伴心绞痛发作或无心绞痛发作但ST段下移≥1．5mm。
观察指标：用药前后每周心绞痛发作次数，硝酸甘油片的用量，基础心率及心率与收缩压的乘积，运动诱发心绞痛发作所需的时间，运动后ST段下降≥1 mm所需的时间，运动持续时间，总工作量。
统计学方法：所有数据均以均值±标准差(戈±s)表示，采用SPSS 10．0统计软件进行统计分析，运动试验前后各参数用t检验，P<0．05为有显著性差异。
　　通过观察临床心功能、平板运动试验相关指标评价曲美他嗪辅助治疗对高原地区冠心病缺血性心肌病运动耐量的影响。在整个治疗期间，同时监测患者的不良反应。结果判断：通过平板运动试验检查结果分析曲美他嗪治疗12周后，患者每周心绞痛发作次数及硝酸甘油片的用量的下降情况，对心率及心率与收缩压的乘积的影响，与治疗前相比，运动耐量和总工作量的变化，开始运动至心绞痛发作的时间及ST段下降1mm所需的时间，最大运动时间，不良反应较少。经过分析最终得出曲美他嗪治疗对高原地区冠心病缺血性心肌病患者运动耐量的影响及对心脏康复治疗的作用机制进行分析研究。通过这一研究将进一步为西藏高原地区冠心病缺血性心肌病患者的代谢治疗提供更加优化的治疗方法。
　　该研究项目计划用时三年，整个研究过程分为三个阶段完成。
第一阶段：病例资料收集、登记阶段（2015年1月—20117年1月）。
第二阶段：研究资料整理、统计、总结阶段（2017年2月—2017年7月）。
第三阶段：论文书写、论文发表及项目总结验收阶段（2017年8月—2018年1月）
研究基础
<项目主持人
贺斌   男   汉族  1961年4月出生（现年53岁），中共党员，西北民族大学医学院83届毕业，大学本科，学士学位。现任四川大学华西医院西藏驻成都办事处分院内科主任医师。
      本人于1983年毕业后分配到西藏自治区第一人民医院内二科（高山病心血管病科）任住院医师，住院总医师，主治医师，科副主任，副主任医师。1996年11月起担任西藏自治区人民医院干部病房副主任、副主任医师。2000年8月内调到四川省成都市第九人民医院内科担任副主任医师。2002年11月调入西藏成办医院内科担任副主任医师、主任医师。现任西藏成办医院内科主任医师，医院第三党支部书记。曾先后在中国医学科学院阜外心血管病医院内科进修深造1年和四川大学华西医院心内科超声心动图室进修学习半年。1999年起被聘任为西藏自治区第一人民医院中级职称评审委员会评委。1999年11月被西藏自治区干部保健委员会聘为专家组成员。2002年被成都市医学会聘为医疗事故鉴定委员会专家成员。2005年至今被聘任为西藏成办医院学术委员。
       自参加工作以来，长期从事高山病、心血管病、老年疾病的临床医疗和研究工作及干部保健工作。在长期的临床业务工作中，通过自己的不断努力，在各种高原性疾病、高血压病，冠心病，心律失常，心功能衰竭，心肌病等心血管疾病、老年疾病的诊断和治疗方面积累了丰富的临床经验。参与开展了对各种急慢性高原病发病机制、诊断和治疗方面的研究工作，高血压病、冠心病药物治疗，心脏电生理研究和心律失常治疗等多项科研课题的研究工作。并取得了显著的临床疗效。参加工作以来，参加了多次国际国内的重大学术会议。多篇论文在各种学术会议上交流。参加工作以来共获得西藏自治区科技进步奖两项，通过西藏自治区科委鉴定验收项目两项。编写并出版发行《高山病心血管病知识问答》书一部。在国家级和省级等重要期刊上共发表学术论文50多篇。
附科技进步奖项目，论文、论著标题
一、    获奖项目
1、合作项目：?硝普钠治疗急性高原肺水肿?获得自治区1992年科技进步2等奖。
   2、合作项目：?永久性心脏起搏器安装新技术?获得西藏自治区1993年科技进步四等奖。
二、通过自治科委验收课题两项
   1、《24小时心电监测在高原病诊治中的意义》
   2、《彩用胸部CT、心脏彩超、胸部X平片三种不同方法测量肺动脉压力的研究》
二、论文、论著标题
1、第一作者  《安装永久性心脏起搏器成功一例》发表于《西藏医药杂志》1993年第一期。
2、第一作者  《急性高原肺水肿患者24小时心电监测》（附174例24小时心电监测结果分析） 发表于《西藏科技杂志》1994年第三期。
3、第一作者  《急性高原肺水肿患者24小时心电监测结果分析》（摘要）发表于《临床心血管病杂志》1993年第三期。
4、第一作者 《高龄患者RonT诱发室颤抢救成功一例》发表于《中华医学论文集》第十三集。
5、合著《高原心内膜心肌活检6例报告》发表于《中国循环杂志》1991年第六期。
6、合著《20例急性高原肺水肿患者窦房结功能测定》发表于《西藏医药杂志》1993年学术会议汇编。
7、第一作者 《冠心病心绞痛的临床分型及治疗进展》发表于《西藏科技杂志》1992年第二期。
8、参与编写西藏自治区人民医院《医院管理学》部分内容。
9、合著《测定成人窦房结功能的初步报告》（33例）发表于《西藏医药杂志》1990年10月。
10、合著《58例高原肺水肿临床分析》（附血流动力学结果）发表于《中国循环杂志》1990年第五期。
11、第一作者《123例高原肺水肿患者24小时心电监测结果分析》发表于《西藏医药杂志》1991年第一期。
12、合著《20例急性高原肺水肿患者窦房结功能测定》发表于《西藏科技杂志》1992年第三期。
13、合著《110例急性高原肺水肿心电图分析》发表于《西藏医药杂志》1991年第三期。
14、合著《硝普钠治疗急性高原肺水肿》发表于《西藏医药杂志》1991年第二期。
15、合著《卡托普利对前壁与下壁血钾梗死作用差异的临床试验》发表于《中华心血管病杂志》1995年第三期。
16、合著《血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利早期治疗急性心肌梗死随机临床试验》发表于《中国高血压杂志》1994年第二期。
17、合著《大花红景天治疗急性高原肺水肿疗效观察》发表于《中国实用现代临床医学》1996年第三卷。
18、第一作者《阵发性室上性心动过速的诊治》发表于《西藏科技杂志》1997年第二期。
19、合著《卡托普利早期应用对心肌梗死患者远期死亡率的影响》发表于《中华心血管病杂志》2001年第一期。
20、第一作者《138例初进高原健康人心电图分析》发表于《中华医药临床理论与实践杂志》第二期。
21、合著《中国西藏研究：卡托普利对急性心肌梗死患者早期病死率和并发症的影响》的多中心研究试验，发表于《中华心血管病杂志》1997年第四期。
22、合著《高原低氧地区肺动脉测量的研究》发表于《实用放射学杂志》2001年第六期。
23、第一作者《高原老年人心律失常的临床特点》发表于《中国康复医学杂志》1998年第五期。
24、第一作者《高原高血压患者血压变异性分析》发表于《西藏医药杂志》2004年第一期。
25、合著《高原移居内地人群与世居内地人群心血管疾病调查对比分析》发表于《中国临床康复杂志》2003年第三期。
26、第一作者《阵发性心房纤颤患者P波离散度的研究》发表于《西藏医药杂志》2003年第二期。
27、第一作者《慢性缺氧性心肌损害Q-T离散度的改变》发表于《西藏医药杂志》2001年第四期。
28、第一作者《高原地区257例心律失常临床分析》发表于《西藏医药杂志》1998年第三期。
29、第一作者《高原红细胞增多症合并高血压患者在平原地区24小时动态血压分析》发表于《中华医药学杂志》2003年第十二期。
30、第一作者《老年人心律失常的临床特点》发表于《西藏医药杂志》1998年第四期。
31、第一作者《老年高血压患者心率变异性分析》发表于《临床心血管病杂志》2001年第十二期。
32、第一作者《急性高原病患者Q-T离散度变化的研究》发表于《临床心电学杂志》2002年第三期。
33、第一作者《高原地区老年人心力衰竭的特点》发表于《西藏医药杂志》2004年第三期。
34、第一作者《家族性扩张型心肌病的诊治》发表于《中国实用新医学杂志》2005年第六期。
35、第一作者《高原地区高血压患者在平原地区血脂变化的研究》发表于《中华临床医学实践杂志》2006年第一期。
36、第一作者《高原红细胞增多症患者在平原地区24小时动态血压分析》发表于《中医药学杂志》2004年第二期。
37、第一作者《138名初进高原健康人心电图分析》发表于《现代医药杂志》1996年第四期。
38、编审（作者）《高山病心血管病知识问答》2000年6月出版发行。
39、第一作者《高原地区高血压患者血尿酸水平的研究》发表于《实用医院临床杂志》2011年第三期。
40、第一作者《高原地区高血压患者在平原地区血糖含量的分析》发表于《中华医学研究杂志》2011年第七期。
41、第一作者《西藏部分地区干部健康调查结果分析》发表于《中华临床医学实践杂志》2007年第二期。
42、第一作者《肺癌心脏转移酷似心肌梗死1例》发表于《中华临床医学实践杂志》2006年第四期。
43、第一作者《世居和移居高原的高血压患者在平原地区血脂变化的研究》发表于《中国实用新医学杂志》2006年第六期。
44、第一作者《高原地区高血压患者血浆C-反应蛋白（CRP）含量的测定》发表于《中华临床医学实践杂志》2008年第三期。
45、第一作者《高原地区冠心病患者在平原地区C-反应蛋白含量的研究》发表于《中华临床医学实践杂志》2010年第四期。
（近期发表的未列入）
西藏自治区人民政府驻成都办事处医院申请者：贺斌